Бугунги кунга ОИВ билан камида 36,7 миллион одам зарарланган. ОИВ инфекцияси ривожланиб бориши жараёнида ?ўшилиб борадиган оппортунистик касалликлар ме?нат ?обилиятининг йў?олишига ва ногиронликка олиб келади.

РЕСПУБЛИКА ИММУНОЛОГИЯ ИЛМИЙ МАРКАЗИ ВА
ТОШКЕНТ ТИББИЁТ АКАДЕМИЯСИ bУЗУРИДАГИ ИЛМИЙ ДАРАЖАЛАР БЕРУВЧИ DSc.27.06.2017.Tib.50.01
РАJАМЛИ ИЛМИЙ КЕНГАШ
РЕСПУБЛИКА ИММУНОЛОГИЯ ИЛМИЙ МАРКАЗИ
АХМЕДЖАНОВА ЗУЛФИЯ ИСМАИЛОВНА
ОИВ/ОИТС ИНФЕКЦИЯСИДА ИММУНИТЕТ АЙРИМ КѕРСАТКИЧЛАРИ bОЛАТИ ВА АЛЛЕРГИК РЕАКТИВЛИКНИНГ ѕЗАРО БОBЛИJЛИГИ
14.00.36 – Аллергология ва иммунология






ТИББИЁТ ФАНЛАРИ ДОКТОРИ (DSc) ДИССЕРТАЦИЯСИ
АВТОРЕФЕРАТИ
ТОШКЕНТ – 2017
УДК: 616.98:178.828.6: 612.017.1-056.43

Докторлик (DSc) диссертацияси автореферати мундарижаси
Оглавление автореферата докторской диссертации
Content of the abstract of doctoral dissertation





Ахмеджанова Зулфия Исмаиловна
ОИВ/ОИТС инфекциясида иммунитет айрим крсаткичлари холати ва
аллергик реактивликнинг заро боCлиKлиги..........5

Ахмеджанова Зулфия Исмаиловна
Взаимосвязь некоторых иммунологических параметров и аллергореактивности при ВИЧ/СПИД ......................................................27

Akhmedjanova Zulfiya Ismailovna
Relations between some parameters of immunity and allergо-
reactivity in HIV/AIDS...50

Эълон Kилинган ишлар рйхати
Список опубликованных работ
List of published works........55






















РЕСПУБЛИКА ИММУНОЛОГИЯ ИЛМИЙ МАРКАЗИ ВА
ТОШКЕНТ ТИББИЁТ АКАДЕМИЯСИ bУЗУРИДАГИ ИЛМИЙ ДАРАЖАЛАР БЕРУВЧИ DSc.27.06.2017.Tib.50.01 РАJАМЛИ
ИЛМИЙ КЕНГАШ
РЕСПУБЛИКА ИММУНОЛОГИЯ ИЛМИЙ МАРКАЗИ
АХМЕДЖАНОВА ЗУЛФИЯ ИСМАИЛОВНА
ОИВ/ОИТС ИНФЕКЦИЯСИДА ИММУНИТЕТ АЙРИМ КѕРСАТКИЧЛАРИ bОЛАТИ ВА АЛЛЕРГИК РЕАКТИВЛИКНИНГ ѕЗАРО БОBЛИJЛИГИ
14.00.36 – Аллергология ва иммунология






ТИББИЁТ ФАНЛАРИ ДОКТОРИ (DSc) ДИССЕРТАЦИЯСИ
АВТОРЕФЕРАТИ
ТОШКЕНТ – 2017
Докторлик (DSc) диссертацияси мавзуси ѕзбекистон Республикаси Вазирлар Махкамаси хузуридаги Олий аттестация комиссиясида В2017.2. DSc/Tib146 раKам билан рйхатга олинган.
Диссертация Республика иммунология илмий марказида бажарилган.
Диссертация автореферати уч тилда (збек, рус, инглиз (резюме) Илмий кенгаш веб-саcифасида (www.immunology.uz) «ZiyoNet» Ахборот таълим порталида (www.ziyonet.uz) жойлаштирилган.

Илмий
маслаcатчи:

Залялиева Марьям Валиахмедовна
биология фанлари доктори, профессор

Расмий
оппонентлар:
Нуралиев Некаддам Абдуллаевич
тиббиёт фанлари доктори, профессор
Юлдашев Кахрамон Холдарович
тиббиёт фанлари доктори, доцент
Гулямов Нарман Гулямович
тиббиёт фанлари доктори, профессор

Етакчи
ташкилот:
Кубан давлат тиббиёт университети

Диссертация cимояси Республика иммунология илмий маркази ва Тошкент тиббиёт академияси cузуридаги DSc27.06.2017.Tib.50.01 раKамли Илмий кенгашнинг 2017 йил «_____» __________ соат _____ даги мажлисида блиб тади. (Манзил: 100060, Тошкент шаcри, Я.Bуломов кчаси, 74.Тел./факс (99871) 233-08-55, е-mail: [email protected]).
Диссертация билан Республика иммунология илмий марказининг Ахборот-ресурс марказида танишиш мумкин ( раKами билан рйcатга олинган). (Манзил: 100060, Тошкент шаcри, Я.Bуломов кчаси, 74. Тел./факс (99871) 233-08-55.
Диссертация автореферати 2017 йил «__» ___________куни тарKатилди.
(2017 йил ________ даги __ раKамли реестр баённомаси).










Т.У.Арипова
Илмий даражалар берувчи илмий
кенгаш раиси, т.ф.д., профессор
З.С.Камалов
Илмий даражалар берувчи илмий
кенгаш илмий котиби, т.ф.д., профессор
А.А.Исмаилова
Илмий даражалар берувчи илмий кенгаш Kошидаги илмий семинар раиси т.ф.д.
КИРИШ (докторлик (DSc) диссертациси аннотацияси)
Диссертация мавзусининг долзарблиги ва зарурати. Дунёда ОИВ/ОИТС пандемиясига Kарши олиб борилаётган кураш чора-тадбирлар мажмуасига Kарамасдан касаллик ривожланиб бормоKда. 1999-2005 йилларда ОИВ эпидемияси гиёхванд моддаларни томир ичига Kабул Kилувчи шахслар cисобига сди, лекин 2005 йилдан бошлаб ОИВ инфекциясининг жинсий йл орKали юKиши фаоллашуви оKибатида оналар ва болалар ртасида касалланганлар кпайди. ОИВ/ОИТС – ижтимоий-иKтисоий муаммо блиб, аcолининг меcнатга лаёKатли Kатламларини Kамраб олмоKда. Бугунги кунга ОИВ билан камида 36,7 миллион одам зарарланган.
ОИВ инфекцияси ривожланиб бориши жараёнида Kшилиб борадиган оппортунистик касалликлар меcнат Kобилиятининг йKолишига ва ногиронликка олиб келади. ОИВ инфекциясида замбуруCлар, сил микобактериялари антигенлари аллергик реакциялар пайдо блишида катта роль йнайди. Ривожланган мамлакатлар аcолисининг 1/3 Kисми аллергик касалликлар билан касалланган, бу эса катта ижтимоий ва иKтисодий муаммолар келтириб чиKаради. Амалиётга татбиK этилган антиретровирусли даволаш бошланCич даврларда етарли самара бермаган блсада кейинчалик жорий этилган юKори фаол антиретровирусли дори воситалари ОИВ инфекцияли беморларда з самарасини крсатди, беморлар яшаш сифатини яхшилади ва умрини узайтирди. Йиллар тган сари ОИВ инфекциясининг тарKалиши антиретровирусли терапиянинг самараси, унинг ножуя таъсирлари, хусусан аллергик реакциялари ва шахснинг индивидул хусусиятлари билан боCлиK блиб бораверади. Юзага келган cолат ОИВ инфекциясига Kарши чора-тадбирларни кучайтиришни ва унинг оKибатлари олдини олишни таKозо этади.
МустаKиллик йилларида мамлакатимизда соCлиKни саKлаш тизимини тубдан згатирилди, кенг миKёсдаги ишлар амалга оширилди, сифатли тиббий хизмат крсатиш бйича салмоKли натижалар олинди. Амалга оширилган тадбирлар натижасида амалий соCлиKни саKлаш билан бир Kаторда, ОИВ/ОИТС олдини олиш cам юKори даражага ктарилди. Шулар билан бир Kаторда соCлиKни саKлаш тизимида бир Kатор муаммолар мавжуд эди. Улар орасида ОИВ инфекциясининг клиник-эпидемиологик cолатларини аниKлаш, даволаш ва олдини олиш cам муcимдир. 2017-2021 йилларда ѕзбекистон республикасини ривожлантиришнинг бешта устувор йналишлари Стратегиясида «аcоли ртасида касалланиш крсаткичлари пасайишини ва умр узайишини таъминлаш» белгиланган. Бундан келиб чиKKан cолда аcоли саломатлигини мустаcкамлаш ва ОИВ инфекциясини кпайишининг олдини олиш, касалланиш даражасини камайтириш алоcида аcамият касб KилмоKда.
ѕзбекистон Республикасининг ѕРJ-353-сонли «[ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]»ги, 2008 йил 26 декабрдаги ПJ-1023-сонли «ѕзбекистон Республикасида ОИВ инфекциясининг тарKалишига Kарши курашнинг самарадорлигини ошириш бйича Kшимча чора-тадбирлар тCрисидаги» Jарори ва ѕзбекистон Республикаси Президентининг 2017 йил 7 февралдаги ПJ-4947-сон Jарори билан тасдиKланган «ѕзбекистон Республикасини ривожлантиришнинг бешта устувор йуналишлари Стратегияси» cамда мазкур фаолиятга тегишли бошKа меъёрий-cуKуKий cужжатларда белгиланган вазифаларни амалга оширишда мазкур диссертация тадKиKоти муайян даражада хизмат Kилади.
ТадKиKотнинг республика фан ва технологиялари ривожланиши-нинг устувор йналишларига мослиги. Мазкур тадKиKот республика фан ва технологиялари ривожланишининг V. «Тиббиёт ва фармакология» устувор йналишига мувофиK бажарилган.
Диссертация мавзуси бйича cорижий илмий тадKиKотлар шарcи.
ОИВ инфекциясида иммунитет холати ва аллергик реактивликнинг заро боCлиKлигини аниKлашга йналтирилган илмий тадKиKотлар жаcоннинг етакчи илмий марказлари ва олий таълим муассасалари, жумладан Centers for Disease Control and Prevention (АJШ), Division of Clinical Immunology and Allergy, University of Naples Federico II (Италия), Department of Molecular Virology, Faculty of Medicine, The Hebrew University (Jerusalem), Institut Curie and Institut National de la Sante at de la Recherche Medicale (Франция), Laboratory of Immunology, University Clinic for Infectious Disease M, Rigshospitalet (Дания), Department of Medical Micrоbiology and University of Liverpool (Буюк Британия), Initiative for Vaccine Research (Швейцария), Институт имунологии (Россия Федерацияси), Пастер номидаги Санкт-Петербург эпидемиология ва микробиология илмий тадKиKот институти (Россия Федерацияси), РФА цитология ва генетика институти (Россия Федерацияси), ва Республика ОИТСга Kарши кураш маркази (ѕзбекистон Республикаси), Вирусология илмий текшириш институтида (ѕзбекистон Республикаси), Республика иммунология илмий марказида (ѕзбекистон Республикаси) олиб борилмоKда.
Жаcонда ОИВ инфекцияси ва ушбу инфекцияда аллергозларни даволаш ва олдини олишга йналтирилган илмий тадKиKотлар юзасидан Kатор илмий натижалар олинган: ОИВ инфекцияли беморларда дори воситаларига аллергозлар ОИВ инфекцияси йK беморларга нисбатан KпроK кузатилиши аниKланган (Division of Clinical Immunology and Allergy, University of Naples Federico II, Италия); ОИВ инфекцияли беморларда Th1- ва Th2-цитокинларининг дисбаланси ва HIV-1 gp120 нинг базофиллардан гистамин ва ИЛ-4 ва ИЛ-13 ларни ажралишини стимуллаши аниKланган (Department of Molecular Virology, Faculty of Medicine, The Hebrew University of Jerusalem); ИЛ-4, ИЛ-5 ва ИЛ-13 лар орKали cосил блувчи Th2-иммун жавоб атопик касалликлар патогенезида cал Kилувчи бCин эканлиги исботланган (Departmen to Molecular Virology, Faculty of Medicine, The Hebrew University of Jerusalem); цитокинлар орKали Th2-типли иммунологик яллиCланиш IgE ни cосил блиши учун сигнал блиши аниKланган (Laboratory of Immunology, University Clinic for Infectious Disease M, Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark).
Бугунги кунда жаcон миKёсида ОИВ инфекцияда клиник-эпидемиологик хусусиятларини аниKлаш, профилактика самарадорлигини ошириш бйича жаcон миKёсида Kатор жумладан Kуйидаги йналишларда устувор илмий-тадKиKотлар амалга оширилмоKда: шахсларда ОИВ инфекциясини эрта аниKлаш, даволашни тактикасини бошлаш, cамда РВJ- препаратларга резистентликнинг шаклланиш хавфини камайтириш, ОИВ билан зарарланганлар умрини узайтириш ва сифатини оширишга Kаратилган РВJД тактикасини танлашга блган ёндошувларни такомиллаштириш, иммун тизимда кечадиган згаришларни аниKлаш, профилактика чора-тадбирлари самарадорлигини ошириш, янги патогенетик асосланган даволаш ва ташхислаш усулларни ишлаб чикаришга каратилган.
Муаммонинг рганилганлик даражаси. ОИВ инфекцияси билан камида 60 миллион одамнинг зарарланганлиги, уларнинг кпчилигида оCир касалликлар ва лим cолатига олиб келувчи орттирилган иммунитет танKислиги синдроми (ОИТС)нинг ривожланиши муаммонинг глобаллигидан далолатдир (Ostrowski et al., 2006). ОИВ инфекцияси сурункали виремия ва СD4 лимфоцитлар сони ва фаолиятининг пасайиши билан тавсифланади (Kaufmann et al., 2003). ОИВ инфекциясининг ривожланиши одам иммун тизимида сурункали згаришларга олиб келади ва IgEга нисбатан антитаначаларни кпайтиради. Th1 цитокинлар ишлаб чиKаради, бу эса CTLs нинг кпайишига олиб келади. ОИВ инфекциясида иммунитет В-тизимни баcолашнинг асосий йналишларидан бири Kон зардобида G, M, А, Е иммуноглобулинлари миKдоринини аниKлашдир (ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск, Россия).
bозирги ваKтда ОИВ инфекциясининг бирламчи кринишларидан бири аллергик реакциялар блиши аниKланган, бу касалликнинг симптомсиз босKичида ОИВ инфекциясига нисбатан тошмалар пайдо блишидир (70%) (Хаитов Р.М. ва cаммуалифлар, 2000).
Th2 цитокин синтезининг, cамда интерлeйкин 4 (IL-4) ва IgE ОИВ-1 инфекциясида ошиши ОИВ-1 оKсилларига нисбатан аллергик реакциясидан далолат бериши мумкин. ОИВ-1 одам иммун тизимига икки йналишли хужумга эга: бу Th2, макрофаглар зарарланиши ва ОИВнинг gp120 оKсилининг аллергия чаKиришидир (Becker et al., 2004). ОИВнинг узоK давом этувчи персистенциясида СD4 ва СD8 лимфоцитлар субпопуляциясида теломерларнинг критик KисKариши натижасида вирус антигенларга нисбатан тCри жавоб реакцияси йKолиши касаллик кечишининг оCирлашишига олиб келади. (РФА цитология ва генетика институти. Новосибирск, Россия). ОИВ инфекцияли беморларда СD4 лимфоцитлар миKдорининг камайиб бориш жараёнида шартли-патоген микроорганизмлар келтириб чиKарган тери ва шиллиK Kаватларнинг касалликлари кузатилади. ОИВ антигенлари, хамда ёндош касалликлар ва ачитKисимон замбуруCларнинг маннопротеинлари IgE антитаначалари индукциясига олиб келади, оKибатда уларнинг антигенига жадаллашган гиперсезувчанлик шаклланади. Кандида турига хос замбуруCларнинг асосий таъсир механизми иммун тизим фаолияти крсаткичларига таъсиридир (КГМУ, Казань, Россия).
ѕзбекистон Республикасида, ва бошка мамлакатларда кандидоз ОИВ инфекциясида энг кп учрайдиган оппортунистик микозлардан бири эканлиги аниKланган, унинг пайдо блиши ва ривожланиши ОИВнинг кейинги босKичларига тиши cаKида далолат беради (Покровский В.И.,2000; Залялиева М.В.,2005; Даминов Т.А.,2010, Саидалиев С.С. ва cаммуалифлар, 2014). ЗамбуруCларнинг кп турлари микоген аллергия келтириб чиKаради, бундай аллергия деб маълум бир замбуруCлар аллергенлари билан алоKадан кейин пайдо бладиган аллергиялар назарда тутилади (Новиков П.Д. ва cаммуалифлар, 2004). ОИВ инфекцияли беморларда сил касалликги энг кп учрайдиган оппортунистик касаллиги cисобланади ва ОИВ силнинг клиник кечишларини згартиради. ОИВ позитив ва сил инфекцияси билан касалланган беморлар кпгина холатларда бошKа ОИВ ассоцияцияланган касалликлар билан касалланиши лим cолатларига олиб келади. (Покровский В.В., 2003; Атабеков Н.С.,2010; Хазова Е.Ю.,2 012).
ОИВ инфекциясида иммун системасида кечадиган згаришлар ва инфекцион синдром кпроK рганилган, аллергологик синдром эса камрок рганилган. ОИВ инфекциясининг иммунобиологик патогенезида аллергологик жиcатлари, айниKса АРВТ фонида кам рганилган. ОИВ инфекцияли беморларда микроэлементлар статусини инобатга олган cолда, ёндош касалликлар, аллергологик реактивликни аниKлаш бйича тадKиKотлар жуда камдир. Шунинг учун ѕзбекистонда Республикасида ОИВ/ОИТС инфекциясининг тарKалганлигини ва клиник хусусиятларини аниKлаш муаммоси долзарб ва амалий жиcатдан жуда муcим cисобланади.
Диссертация тадKиKотининг диссертация бажарилган илмий-тадKиKот муассасасининг илмий-тадKиKот ишлари режалари билан боCлиKлиги. Диссертация тадKиKоти Республика иммунология илмий маркази илмий-тадKиKот ишлари режаларига мувофиK ФА-Ф3-Т159 «ОИВ инфекциясининг турли босKичларида юзага келадиган аллергозлардаги биологик эффектлар, ОИТС индикаторли касалликлар ва уларнинг касаллик ривожланишидаги роли» мавзусидаги лойиcаси асосида бажарилган.
ТадKиKотнинг маKсади ОИВ/ОИТС инфекцияси турли босKичларида аллергологик реактивлик, иммунологик крсаткичлар ва микроэлементлар таркиби згаришларининг мажмуавий баcолашдан иборат.
ТадKиKотнингвазифалари:
ОИВ/ОИТС инфекцияси жараёнида оппортунистик, ёндош касалликлар, тарKалганлиги ва учраш даражасини аниKлаш;
ОИВ/ОИТС инфецияли беморларда касалликнинг турли босKичларида аллергиянинг клиник кринишлари ва аллергенларга нисбатан гиперсезувчанликни аниKлаш;
ОИВ/ОИТС инфекцияси турли босKичларида Candida albicancга нисбатан сенсибилизация ва антителолар даражасини аниKлаш;
ОИВ/ОИТС инфекцияси турли босKичларида туберкулинга нисбатан гиперсезувчанлик хусусиятларини аниKлаш;
ОИВ/ОИТС инфекцияли беморлар ёндош касалликларида СD4 лимфоцитлар миKдорига нисбатан IgЕ даражасини аниKлаш;
ОИВ/ОИТС инфекцияси турли босKичларида гистамин миKдорини аниKлаш;
ОИВ/ОИТС инфекцияли беморлар сочида макро- микроэлементлар миKдорини аниKлаш;
СD4 лимфоцитлар абсолют сони ва макро-микроэлементлар миKдори билан заро корреляцион тахлиллаш;
ТадKиKотнинг объекти сифатида 628 нафар ОИВ/ОИТС инфекцияли беморларва 60 амалий соCлом шахслар олинди.
ТадKиKотнинг предметини иммунологик тадKиKотлар учун ОИВ инфекцияли беморлар вена Kони ва зардоби, макро-микроэлементлар миKдорини аниKлаш учун соч олинди.
ТадKиKотнинг усуллари. ТадKиKотда клиник, иммунологик, аллергологик, микробиологик, нейтрон-активация ва статистик усуллардан фойдаланилди.
ТадKиKотининг илмий янгилиги куйдагиларидан иборат:
илк бор ОИВ/ОИТС инфекцияси турли босKичларида аллергик касаллик структураси аниKланган;
ОИВ инфекцияси ривожланиш жарёнида беморларда тез ва секин ривожланувчи гиперсезувчанлик баcоланган ва Candida albicans, туберкулинга нисбатан сенсибилизациянинг рни аниKланган;
ОИВ инфекцияси турли босKичларида гистамин миKдорининг ортиши исботланган;
ОИВ инфекцияли беморларда макро- ва микроэлементлар миKдори СD4 лимфоцитлар абсолют сонига нисбатан аниKланган;
ОИВ инфекцияли беморларда дори воситаларигааллергия холатида IgE танKислиги аниKланган;
ОИВ/ОИТС касаллиги ривожланишида макро- микроэлементлар, СD4 лимфоцитлар орасидаги корреляцион боCлиKлик динамикаси аниKланган.
ТадKиKотнинг амалий натижалари Kуйидагилардан иборат:
ОИВ инфекциясида аллергозлар клиник кринишларини дифференцирлаш ва з ваKтида коррегирлаш имконияти асосланган;
Candida albicans нисбатан cосил блган сенсибилизация ОИВ/ОИТС инфекциясининг бир босKичдан бошKа босKичга тишидаги башоратлаш маркери эканлиги аниKланган, з ваKтида тCри коррегирлаш имкониятини асосланган;
туберкулинга нисбатан анергия Манту тери синамаси орKали ОИВ инфекцияли беморларда сил касаллигини ташcислаш мумкин эмаслиги исботланган;
IgE иммунтанKислиги дори воситаларига, шунингдек антиретровирус давога хам аллергик реакция мезони эканлиги аниKланган;
макро ва микроэлементлар баланси касалликни эрта босKичларида бузилиши сув-туз алмашинуви ва антиоксидант тизимни з ваKтида коррегирлаш зарурлиги исботланган.
ТадKиKот натижаларининг ишончлилиги ишда Kлланилган ёндошув ва усуллар, назарий маълумотларнинг олинган натижалар билан мос келиши, олиб борилган текширувларнинг услубий жиcатдан тCрилиги, беморлар сонининг етарли эканлиги, статистик текшириш усуллари ёрдамида ишлов берилганлиги, шунингдек, тадKиKот натижаларининг халKаро cамда маcаллий маълумотлари билан таKKосланганлиги, чиKарилган хулоса cамда олинган натижаларнинг ваколатли тузилмалар томонидан тасдиKланганлиги билан изоcланади.
ТадKиKот натижаларининг илмий ва амалий аcамияти. ТадKиKот натижаларининг илмий аcамияти ОИВ/ОИТС инфекциясида оппортунистик ва ёндош касалликларда аллергозлар ривожланишидаги дориларга нисбатан аллергияга мойиллик, IgE га нисбатан танKислик ва клиник-эпидемиологик аcамиятини аниKлаш республикада келажакда чуKур тадKиKотлар олиб бориш учун замин яратган. Candida albicansга сенсибилизация ва туберкулинга анергия холатининг ривожланиш механизмларини аниKлаш ОИВ инфекциясида иммунтанKислик ривожланиши жараёнининг мухим бCини эканлиги крсатилган.
ОИВ/ОИТС инфекцияси клиник кечиши ва аллергик реактивликнинг намоён блиши хусусиятларини аниKлаш ташхислаш ва даволашнинг оптимал вариантини танлашга замин яратган. ОИВ инфекциясида антиретровирус терапияни Kллаш, оппортунистик касалликларни з ваKтида башоратлаш, дориларга нисбатан аллергияга мойилликни аниKлаш орKали керакли даволаш чора-тадбирларини зказиш касаллар хаёт сифатини оширади. Ишлаб чиKилган ташхислаш алгоритми ОИВ/ОИТС инфекцияли касалларни эрта ташхислашга ва даволаш услубларини танлашга, уларнинг хаёт давомийлигини оширишга, ногиронликни камайтиришга имкон яратиш орKали жамиятга ижтимоий ва иKтисодий зарарни камайтирган.
ТадKиKот натижаларининг жорий Kилиниши. ѕзбекистонда ОИВ/ОИТС инфекцияси кечиши, иммунитет айрим крсаткичлари холати ва аллергик реактивликнинг заро боCлиKлиги бйича олинган натижалар асосида:
ОИВ/ОИТС инфекцияси кечиши ташcиси, клиникаси, даволаш ва профилактикаси бйича олинган илмий натижалар асосида ишлаб чиKилган «ОИВ/ОИТС касалликнинг турли босKичида хужайравий ва гуморал иммунитет крсаткичлари» мавзусидаги услубий Kлланмаси тасдиKланган (СоCлиKни саKлаш вазирлигининг 2014 йил 31 декабрдаги № ВН-д/39-сон маълумотномаси). Мазкур услубий Kлланма ОИВ/ОИТС инфекциясини эрта ташcислаш, клиник кечишини аниKлаш, лаборатор ташхислаш ва даволашнинг оптимал вариантини танлашга имконият яратди;
ОИВ/ОИТС инфекциясини ташcислаш ва даволаш тактикаси алгоритми, уларнинг шифохонагача блган даврда эрта ташcислаш ва ОИВ/ОИТС инфекция беморларни даволашни оптималлаштириш чора-тадбирлари бйича олинган илмий натижалар соCлиKни саKлаш тизимига, жумладан Республика ва Тошкент шаcар ОИТСга Kарши кураш маркази хамда Республика иммунология илмий маркази амалиётига татбиK этилган (СоCлиKни саKлаш вазирлигининг 2014 йил 31 декабрдаги № ВН-д/39-сон маълумотномаси). Жорий Kилинган натижалар ОИВ/ОИТС инфекцияли шахсларни ташхислаш, даволаш, парвариш Kилиш ва Kллаб Kувватлаш муаммоларини оптималлаштиришда кенг фойдаланилмоKда.
ТадKиKот натижаларининг апробацияси. Мазкур тадKиKот натижалари, жумладан 10 та халKаро ва 9 та республика илмий-амалий анжуманларида муcокамадан тказилган.
ТадKиKот натижаларнинг эълон Kилиниши. Диссертация мавзуси бйича жами 41 та илмий иш, шулардан 1 монография ва ѕзбекистон Республикаси Олий аттестация комиссиясининг докторлик диссертациялари асосий илмий натижаларини чоп этиш тавсия этилган илмий нашрлар рйхатига киритилган журналларда 13 та маKола, жумладан 10 таси республика ва 3 таси хорижий журналларда нашр этилган.
Диссертациянинг тузилиши ва cажми. Диссертация таркиби кириш, еттита боб, хулоса, амалий тавсиялар, фойдаланилган адабиётлар рйхатидан иборат. Диссертациянинг cажми 164 бетни ташкил этади.

ДИССЕРТАЦИЯНИНГ АСОСИЙ МАЗМУНИ

Кириш Kисмида диссертация мавзусининг долзарблиги ва зарурияти асосланган, тадKиKот маKсади ва вазифалари, объекти ва предметлари тавсифланган, республика фан ва технологиялариривожланишинингустувор йналишларига мослиги крсатилган, тадKиKотнинг илмий янгилиги ва амалий натижалари баён Kилинган, олинган натижаларнинг ишончлилиги асосланган, уларнинг назарий ва амалий аcамиятлари очиб берилган, тадKиKот натижаларини амалиётга жорий Kилиш рйхати, ишнинг апробацияси натижалари, нашрKилинган ишлар ва диссертациянинг тузилиши бйича маълумотлар келтирилган.
Диссертациянинг «ОИВ- инфекцияси, унинг аллергик реактивлик ва микроэлементлар билан боCлиKлиги» деб номланган биринчи боби ОИВ/ОИТС, аллергозлар муаммолари, реагинли антитаначалар (IgE), гистамин, микроэлементларнинг аcамияти бйича адабиётлардаги замонавий маълумотлар таcлилига баCишланган.
Диссертациянинг «ОИВ инфекцияси билан касалланган беморлар тавсифи ва Kлланилган усуллар» деб номланган иккинчи бобида Республика ва шаcар ОИТСга Kарши кураш марказида cисобда турувчи ОИВ инфекцияли 628 нафар беморларга жинси, ёшига нисбатан умумий таъриф берилган. ОИВ инфекцияси ташcиси ИФА, иммуноблот, ПЗР усулларида Kйилган. СD4 лимфоцитларининг миKдори республика ОИТСга Kарши кураш маркази Kошидаги лабораторияда спектрофлюориметрда аниKланган (лаб.мудири Исаева Г.Н., дир. д.м.н., проф. Атабеков Н.С.)
Текширилган беморлар СD4 лимфоцитларининг абсолют сонига нисбатан уч гурcга блинган (1 гуруc - СD4>500 кл/мкл, 2 гуруc - СD4-200-499 кл/мкл, 3 гуруc - СD4<200 кл/мкл).
Илмий ишни бажаришда Kйидаги иммунологик таcлиллар Kлланилган: IgA, M, G ни аниKлаш (Манчини), кандидага нисбатан антитаначалар ИФА (ф-ма «Вектор Вест»). Аллергологик усуллар чанг, замбуруCлар, маиший ва овKат аллергенлар тпламига скарификацион синамаларни з ичига олади. (МЧЖ НПЦ «Тибиёт иммунологияси» (Москва) ва НИК МикроВита, туберкулин («СПб вакцина ва зардоб ИТИ), IgЕни аниKлаш ИФА усулида (МЧЖ «Хема-Медика»), гистамин (C.А. Мещярикова усули) спектрофлюориметр - F96 да (LTD Хитой) (ТМА МИТЛ катта илмий cодими Комарин А.С.) Candida alb.ни аниKлашга Kаратилган микробиологик текширувлар ЭМЮКИТИ (паразитлар иммунологияси лабораторияси т.ф.д Осипова С.О.) да тказилган. Сочлардаги микроэлементлар нейтрон-активацион усулда (Ядро физикаси институти, к.ф.н. Данилова Е.А.) аниKланган. Илмий иш материалларининг статистик таcлили РС IBMда тказилган. MSExcel. 2002, Statistica 6.0].
Диссертациянинг «ОИВ/ОИТС касаллигининг турли босKичларида ОИВ-инфекцияли беморларда айрим оппортунистик ва ёндош касаликларни аниKлаш» деб номланган учинчи бобида ОИВ/ОИТСда беморларда кузатиладиган оппортунистик ва Kшимча касалликларнинг тарKалганлиги ва учраш тезлиги крсатилган.
Бизнинг маълумотларимизга асосан ОИВ/ОИТСда: сурункали гепатит (16,7% иккинчи давр, 63,2% учинчи давр, 69,7% тртинчи даврдаги беморларда, сурункали бронхит (25% иккинчи давр, 28,9% учинчи давр, 28,9% беморларда кузатилган, сил (8,3% иккинчи давр, 10,5% учинчи давр, 39,5% тртинчи даврдаги), кандидоз (25%, 60,5%, 55.3%), аллергик кринишлар (18,8%, 40,6%,40,6%), неврологик (7,9%;44,7%),реактив ва шаcсий хавфсирашнинг 1,5 ва 1,2 марта соCлом шаcсларга нисбатан, стрессга нисбатан паст трCунлик 86% cолатларда кузатилди.
Шундай Kилиб, оппортунистик касалликлар пайдо блишига юKори мойиллик блиши, доимий вирусли, бактерияли, замбуруCли антигенлар билан таъсирланишини хисобга олиб ОИВ инфекцияли беморларда инфекцион-аллергик фон ривожланиши тCрисида гапириш мумкин.
Тери ва шиллиK Kаватлар, нафас йли, ошKозон ичак тизимининг шикастланиши аллергозлар ривожланишининг омилларидан биридир.
ОИВ инфекциясида аллергозларнинг белгилари, бактериялар, замбуруCли патогенларнинг, АРТнинг беморлар аллергик реактивлигига таъсири адабиётларда жуда кам келтирилган ва улар касалликнинг даврларига нисбатан рганилмаган.
Диссертациянинг «ОИВ-инфекцияли беморларда аллергологик тадKиKотлар» деб номланган туртинчи бобида 100 нафар (64 аёл ва 36 эркак) ОИВ инфекцияли беморларда секин ривожланувчи гиперсезувчанлик реакцияларини аниKлашга баCишланган. Анамнез йиCиш ва крик натижасида ОИВ инфекцияли беморларнинг 29,9 % да касалликнинг эрта даврларидан бошлаб аллергик касалликлар кузатилган. Аллергик касалликлар структурасида ОИВ инфекцияли беморларнинг 29% - KичитKи, 17% -аллергик бронхит, 15% аллергик ринит, 13%-дориларга аллергия, 11%- аллергодерматит, 7% овKатга аллергия, 8%- поллиноз, 1% БА кузатилди. АРТ бошланганидан бошлаб дори аллергияси холатлари кп кузатила бошлади.
Хамма текширилган беморларга чанг, маиший, овKат, замбуруCли сочи, (кунгабоKар ва тларнинг чанги, момоKаймоK, мол гшти, сигир сути, товуK тухуми, буCдой уни, гуруч ёрмаси, лимон, кутубхона чанги, хонадон чанги, ёстиK пар пати, одам сочи, ит,мушук, суварак)антигенларига нисбатан скарификацион усулда синамалар тказилди.
Касалликнинг биринчи ва иккинчи даврларидаги беморларда Тез ривожланувчи гиперсезувчанлик интенсивлиги умумий популяция-дагилардан фарKиблмади.
Учинчи клиник даврдаги беморларда гиперсезувчанликнинг манфий натижасидан тортиб та ижобий натижаларигача кенг чегарали крсатичли натижалар олинди. 33.3% беморларда синамалар манфий натижаларни крсатди. 44.4%беморларда ртача ва 22.2% беморларда ёрKин намоён блди.
Кандида замбуруCига нисбатан юKори реакциялар кузатилди. 33.3% беморларда кучли, 22.2% -кучсиз ижобий ва битта холатда ртача реакция кузатилди. Кандиданинг ОИВ инфекциясининг ривожланишининг омили эканлигии хисобга олган холда, бу беморларда касалликнинг тез ривожланишини кутиш мумкин.
Касалликнинг тртинчи клиник даврида IgЕнинг юKори крсаткичларга секин ривожланувчи гиперсезувчанликнингпайдо блиши пастроK блди, бу СD4 лимфоцитларининг 1 мкл да 200дан пасайиши натижасидадир. Маиший чанг аллергенларига нисбатан тахлил натижалари хамма маиший аллергенларга паст сезувчанликни, ит терисига кучсиз манфий, 2 хлатда мушук терисига, 2 – кутубхона чангига ва 1 холатда хонадон чангига, ёстиK пар патига ва одам сочига мусбат натижани крсатди.
ОИТС индикаторли касалликлар орасида ОИВ инфекцияли беморлар орасида лим холатига кп олиб келувчи касалликлардан бири сил касаллигидир. (DreenR.A. etal., 2004; Губкин М.Ф. и др., 2007).
ОИВ инфекцияли 100 нафар беморлар (эркаклар 27%, аёллар 63%, назорат гурухи- 20 нафар соCлом шахслар, таKKослаш гурухи-25 нафар сил касаллиги билан касалланган беморлар)да туберкулин синамаси тказилди.
Туберкулин синамаси 8 та (40%)соCлом шахсларда мусбат натижани берди, 3 (15%)нафарида анергик реакция, 9(45%) нафарида кучсиз мусбат. ТаKKослаш гурухида хамма сил билан касалланган беморларда мусбат натижа кузатилди.ОИВ инфекцияли 92.5% беморларда туберклинга нисбатан манфий натижа Kайд этилди, 7.5% беморларда мусбат натижа олинди.
Мусбат натижали икки бемор хаёти давомида олдин сил билан касалланган. Туберкулинга мусбат натижа касалликнинг биринчи даврида 2%, иккинчи даврида -1%, учинчи ва тртинчи давридадаги хамма беморларда анергик реакция кузатилди. Касалликнинг учинчи ва тртинчи клиник давридаги 2 нафар беморда СD4 лимфоцитларининг миKдори 1 мкл Kон зардобида 263 ва 364 хужайрани, биринчи клиник давридаги 2 та кучли реакцияли беморда 933 ва 663 ни ташкил этди.
Хозирги ваKтда туберкулинга тери синамалари ягона in vivo Kлланиладиган тестлар блиб, улар кейинчалик беморларга ташхис Kйилишида Kабул Kилинишида ахборот беради.
ОИВ инфекцияли беморларда гиперсезувчанликнинг ахамиятини бахолашнинг з хусусиятлари бор. Манту синамалари асосида ОИВ инфекциялибеморларни сил касаллигига нисбатан холатини бахолаш мумкин эмас, чунки СD4 лимфоцитлар сонининг пасайиши туберкулинга нисбатан анергик реакция билан тCри корреляцияланади ва бу холат адабиётлардаги маълумотлар билан тасдиKланади.(WV. Raszka, 1999; Becker Y,2004).
ОИВ инфекцияли беморларда кандидозннинг клиник кринишлари хар хил блиб, оCиз ичи кандидози кпроK учрайди. Кандида аллергенига тез ривожланувчи гиперсезувчанлик18.5% иккинчи, 25.6% учинчи ва 28.5% тртинчи клиник даврдаги беморларда мусбат натижа бериб I тип кандиаллергия ривожланишидан далолат беради. Яъни ОИВ инфекцияли беморларда касалликнинг белгиларсиз давридаёK, хали кандидознинг клиник белгилари пайдо блмасдан реакция мусбат натижани берган. Candida аллергени билан тказилган тери синамаси ОИВ инфекциясида кандидознинг хар хил клиник белгилари пайдо блишининг крсаткичи блиб, касалликнинг бир даврдан кейинги даврга тишини крсатади, демак прогностик ахамиятга эга экан.
Саndida albicans патогенининг ичак шиллиK Kаватидан Kонга миграцияси иммундепрессив холатларида кандидоз ривожланишининг асосий механизми деб Kаралади. (Залялиева М.В., Агзамова Л.С., Осипова С.О., 2005).
Касалликнинг хар хил даврларида ичак микрофлорасини рганиш кандида замбуруCини касалликнинг белгиларсиз даврида 30%, иккиламчи касалликлар Kшилган даврида 70.8%, ва ОИТС даврида 90% беморларда аниKланишини крсатди. Хамма беморлар экмаларида катта крсаткичларда асосан С. Albicans аниKланди. Кандида замбуруCига нисбатан антитаначаларнинг пайдо блиши, С.albicans-га нисбатан хжайин иммунитети томонидан яхши индикаторидир.ОИВ инфекцияли беморларни кандида антигенига нисбатан пайдо блган антитаначаларга текшириш касалликнинг хамма даврларида IgG синфига мансуб антитаначаларнинг пайдо блганлиги крсатди. Касалликнинг белгиларсиз даврида кандида антигенига IgG антитаначалари диагностик титрда 34,1% беморларда аниKланди. Паст титрларда 13,6% ва манфий натижа 52,3% беморларда Kайд этилди. Касалликнинг икикиламчи клиник даврлар Kшилган даврларида диагностик титрларда 54.1%, паст титрларда 10,8% ва манфий натижа 35.1% беморларда аниKланди. ОИТС даврида 80,0% беморларда диагностик титрларда, 1 та (10.0%) беморда паст титрда ва 1та (10.0%) беморда манфий натижани берди. ОИВ инфекциясининг хамма даврларида касалликнинг ривожланиш жараёнида кандида антигенига нисбатан IgG антитаначаларининг титри IgG ва IgЕ гиперпродукцияси фонида сиб боради ва бу кандидознинг хар хил клиник кринишлари билан намоён блади.
Шундай Kилиб, ОИВ инфекцияли беморларда касалликнинг бошланCич даврларидаёK аллергик реактивликнинг бузилишлари пайдо блиб, улар аллергик касалликларнинг кринишларини беради. ОИВ инфекциясининг ривожланиш жараёнида хар хил табиатли аллергенларга сенсибилизациянинг сони ва даражаси згариб боради. Чангли аллергенларга нисбатан поливалент сенсибилизациянинг ортиб бориши билан биргаликда, тери синамалари ва гиперэргик реакциялар интенсивлигининг пасайиши, кандидага тери синамалари мусбат натижаларининг ортиши кузатилди. Манту синамаси натижаларига асосан ОИВ инфекцияли беморларни сил касаллигига диагностик маKсадда бахолаш мумкин эмас.
Диссертациянинг «Турли ёндош касалликлар билан ассоцирланган ОИВ/ОИТС касаликларида IgЕ миKдори» деб номланган бешинчи бобидаОИВ инфекцияли 118 нафар беморларда IgЕ миKдорининг натижаларини рганишга баCишланган. ОИВ инфекцияли беморлар умумий гурухида IgЕ миKдори ртача крсаткичлари ртача 161,97± 22,4 МЕ/мл ни ташкил этиб, бу назорат гурухи крсаткичларидан ишонарли даражада юKори эканлигини крсатди. Шу Kайд этиш лозимки, ОИВ инфекцияли беморларда IgE индивидуал крсаткичларининг кенг чегаралиблиб 0 дан 999 МЕ/мкл блиши мумкинлиги аниKланди.
ОИВ инфекцияли хар хил беморлар гурухларида IgE ртача крсаткичларини таKKослаш шуни крсатдики, IgEнинг энг юKори крсаткичлари СD4 лимфоцитларининг миKдори 1 мклда 200 хужайрадан кам беморларда кузатилди, 1 ва 2 гурух беморларида IgE миKдори бир хил даражада ктарилган блиб, лекин беморлар индивидуал крсаткичларининг чегаралари кенг блганлиги натижасида касалликнинг хар хил даврларидаги фарKлар ишонарли даражада блмади.
IgE умумий миKдорининг юKори даражаси ОИВ антигенларининг касаллик ривожланишида сенсибилизациялаштирувчи таъсири эканлигини ва патогенез аллергик (аутоаллергик) жараён эканлигини крсатади.
ОИВ инфекцияли СD4 лимфоцитлар сонига Kараб блинган 1 гурух беморларда IgE миKдорининг крсаткичлари назорат гурухига нисбатан паст 46,2%, юKори 53,8% эканлиги аниKланди. Иккинчи гурух ОИВ инфекцияли беморларда назорат гурухига нисбатан 35% паст, 65% юKори блди. Учинчи гурух ОИВ инфекцияли беморларда назорат гурухи нисбатан паст 46,7%, юKори 53,3% Kайд этилди.
Шундай Kилиб, IgE умумий миKдорининг ктарилиши, касалликнинг хамма клиник даврларида ОИВ антигенларига сенсибилизацияни характерловчи омил блиб хизмат Kилиши мумкин ва бу адабиётдаги маълумотлар билан тCри келади.(Залялиева М.В., 2004, 2005 гг.;Becker Y,2004).
ОИВ инфекциясининг ривожланиш жараёнида тез ва секин ривожланувчи гиперсезувчанлик крсаткичларида Kонуний згаришлар кузатилади. Аллергик касалликлар ривожланган хар хил гурух ва касалликнинг хар хил даврларидаги ОИВ инфекцияли беморларда IgE миKдорини солиштирма таKKослаш шуни крсатдики, IgE миKдорининг юKори крсаткичлари СД4 лимфоцитларининг миKдори 500 хужайра/мкл ли беморларда, паст крсаткичлари касалликнинг охирги даврларидаги беморларда кузатилар экан.
ОИВ инфекцияли беморларда тез ва секин ривожланувчи гиперсезувчанликни рганиш бйича олиб борилган текшириш натижалари тез ривожланувчи гиперсезувчанлик хаттоки тртинчи клиник даврдаги беморларда замбуруCлар антигенига аниKланса, секин ривожланувчи гиперсезувчанлик эса касалликнинг белгиларсиз давридан бошлаб пасайиб борар экан. IgE паст крсаткичли беморларда антиретровирусли препаратларга (невирапин, эфавренз) KичитKи ва Квинке шиши кринидаги аллергик реакциялар кузатилди.
ОИВ инфекциясининг ривожланиш жараёнида Т-хелперларнинг Th2-типи томонига силжиши рй беради. Th1-тип цитокинларининг даражаси касалликнинг белгиларсиз давридаёK пасайиб, Th2-типидаги цитокинлар даражаси ктарилади. Th2-тип цитокинларининг ортиKча пролиферацияси гуморал иммуните автивлашишига ва вирусга нисбатан хужайравий цитотоксик жавобнинг пасайишига олиб келади. Аллергозларда базофиллар орKали ИЛ-4 ва ИЛ-13 нинг синтез ва секрецияси индукцияланади, бу IgE нинг ошишига олиб келади.
ОИВ инфекцияли беморлар организмида иммунологик адаптациянинг мураккаб механизмларида бактериал ва вирусли антигенларга нисбатан аллергик реакцияларнинг рни катта ахамиятга эгадир. Шу сабабли ОИВ инфекцияси гепатитлар билан бирга кечганида IgE крсаткичлари рганилди. Сурункали гепатитли ОИВ инфекцияли беморларда IgE миKдори ртача 165,8±36,3 МЕ/мл (р<0,001) ташкил этиб, беморлар индивидуал крсаткичларининг чегараси 1 дан 999 МЕ/мл гача кузатилди. IgEнинг энг кп концентрацияси касалликнинг белгиларсиз даврида (77,3%), пастроK концентрацияларда иккиламчи касалликлар кшилган ва ОИТС даврида (42,8%) беморларда кузатилди.
Бактериал инфекцияларнинг IgE миKдорининг динамикасига таъсири сурункали бронхит (СБ) ва сил касаллиги (ТБС) билан касалланган беморларда рганилди.Сурункали бронхитли ОИВ инфекцияли беморларда IgE нинг миKдори ртача 158,3±59,2 МЕ/мл (р<0,001)ни ташкил этди. ТБС ли ОИВ инфекцияли беморларда IgE нинг миKдори ртача 141,3±53,9 МЕ/мл (р<0,001) ташкил этди. Клиник белгиларсиз беморларда IgE нинг ртача миKдори 124,3±26,7 МЕ/мл блиб, назорат гурухидаги беморлар крсаткичидан (55,7±9,0,р<0,001) юKори, лекин бошKа Kшимча касалликлари бор беморларнинг крсаткичларига нисбатан паст эканлиги аниKланди.
Текширилган беморларда IgE миKдорининг солиштирма таKKосланиши аллергик касалликлари бор беморларда энг юKори, снгра сурункали гепатитли, снгра ТБС беморларда кузаилиши аниKланди.(расм.1).


1-расм. Хар хил Kшимча касалликлари бор ОИВ инфекцияли беморларда IgE миKдори крсаткичлари.

Олинган натижалар тахлили IgE миKдори аллергик кринишлари намоён блган беморлар гурухларида юKори крсаткичларда эканлигини крсатди. Бу холат аллергик кринишларда аллергик реакциялар IgEга боCлиK механизм устунлигини, шу билан биргаликда умумий IgEнинг Kшимча касалликлар билан кечганда (СГ,СБ,ТБС)да ва ОИВ инфекцияли беморларда Kшимча касалликларсиз кечганда хам ошиши юKорида крсатилган патологик холатларда IgE га боCлиK жараёнлар кечишидан далолат беради.
Бу ОИВ инфекциясида Th1- Th2 лимфоцитлари дисбалансининг бузилиши оKибатида цитокинлар ва бошKа биологик актив моддалар ажралишининг бузилишига, натижада хар хил касалликларда юзага келадиган биологик жараёнларнинг олиб келади ва кп даражали блиб генетик, гормонал, цитокинли ва бошKа омиллардан иборатдир.
Текширилаётган беморларда бир йилдан снг мониторинг олиб борилганда IgE миKдори юKори блган ОИВ инфекцияли беморларда IgE миKдори паст крсаткичда блган беморлар гурухига нисбатан кринарли даражада пасайиши кузатилди. Бу IgE нинг ОИВ инфекцияли беморларда касаллик оCирлиги билан корреляцияланишидан далолат беради.
Шундай Kилиб, олиб борилган текшириш натижалари IgE миKдорининг ОИВ инфекцияли беморларда сишини крсатди. Шу билан биргаликда бактериал, вирусли Kшимча касалликлар (аллергозлар, СГ,СБ, ТБС) KшилгандаIgE концентрацияси юKори эканлиги аниKланди.
Шуни Kайд этиш лозимки, айрим ОИВ инфекцияли беморларда иккиламчи клиник белгилар ва Kшимча касалликлар блишига Kарамасдан IgE нинг миKдори назорат крсаткичидан паст эди. Бу IgE нинг кам миKдорда пайдо блишининг генетик мойиллиги туфайли эхтимоли бор.
АРТ фонидаги аллергик реакция холатида аниKланган IgE нинг танKислиги АРТни антигистамин терапия билан бирга буюрилиши учун асос блиб хизмат Kилиши мумкин.
Диссертациянинг «ОИВ инфекцияли беморларда гистамин миKдорини аниKлаш» деб номланган олтинчи бобида ОИВ инфекцияли беморларда гистаминнинг миKдорини аниKлашга баCишланган. ОИВ инфекцияли 64 нафар беморларда гистаминнинг миKдори рганилди. ОИВ инфекцияли беморлар умумий гурухида гистаминнинг миKдори СD4 лимфоцитлар сонидан Kатъий назар назорат крсаткичидан юKори блиб (0,33±0,001 мкмоль/л), ртача крсаткичлари 1,29± 0,04 мкмоль/л ни, индивидуал крсаткичлар чегараси 0,78 до 2,215 мкмоль/л ташкил этди
Гистамин крсаткичларини СD4 лимфоцитлари миKдорига нисбатан таKKосланганда хамма текширув гурухидаги беморларда унинг сезиларли даражада ктарилганлиги Kайд этилди. СD4 лимфоцитларининг миKдори 500 хужайра/мкл дан ортиK беморлар гурухида унинг миKдори юKори крсаткичларда аниKланганлиги эътиборни тортади.
ОИВ инфекциясидаги мураккаб иммунологик жавоб реакцияларида тез ва секин ривожланувчи гиперсезувчанлик аллергик реакцияларининг ахамияти каттадир. Эхтимол, айнан шу реакциялар иммунтанKислик кринишларининг хозиргача ноаниK механизмларини тушунтириб берар.
Аллергик касалликлари мавжуд ОИВ инфекцияли беморларда касалликнинг клиник давридан Kатъий назар гистаминнинг миKдори назорат крсаткичдан ишонарли даражада юKори блиб ртача 1,22±0,01 мкмоль/л (р<0,001) ни ташкил этди. Гистаминнинг энг юKори крсаткичлари СД4 лимфоцитларининг миKдори 500хужайра/мкл дан ортиK беморларда аниKланди, лекин унинг миKдори индивидуал крсаткичларнинг кенг чегаралиги, яъни 0,78 мкмоль/л дан 1,675 мкмоль/л гача блганлиги сабабли касалликнинг клиник даврларига нисбатан фарKланмади.
ТаKKослаш маKсадида ОИВ инфекцияли Kшимча бактериал (СБ), вирусли(СГ) касалликлар мавжуд беморларда гистаминнинг миKдори аниKланди. Jшимча СБ бор ОИВ инфекцияли беморлар гурухида гистаминнинг миKдори 1,17 ± 0,06 мкмоль/л (р<0,001), СГ ли беморлар гурухида 1,27 ±0,07 мкмоль/л (р<0,001) ташкил этди. СГ ли ОИВ инфекцияли беморларда гистаминнинг миKдори СD4 лимфоцитларининг миKдорига нисбатан таKKосланганда хамма гурух беморларида унинг 4 мартадан ортиK ктарилганлиги аниKланди, лекин унинг энг юKори крсаткичлари СD4 лимфоцитларининг миKдори 200 хужайрадан/мкл кам блган беморларда аниKланди.
Jшимча СГ ли беморларда гистамин миKдорининг юKорилигининг аниKланиши, ОИВ, хамда гепатит вирусларининг гистамининг ктарилишига блган таъсиридан далолатдир. Иммун жавобда иштирок этувчи хар хил хужайраларда гистамин учун рецепторларнинг мавжудлиги, бу медиатор Kатнашувчи Kп Kиррали жараёнларнинг мавжудлиги гистаминни нафаKат ОИВ инфекцияси, балким гепатитларда хар хил патологик реакцияларда ахамиятга эга блган омил деб Kарашимизга сабаб блади.
Гистаминнинг хар хил Kшимча касалликлари Kшилган ОИВ инфекцияли беморларда СD4 лимфоцитларининг миKдорига нисбатан рганилганда, хамма гурух беморларида СD4 лимфоцитларининг миKдори ва касалликларнинг туридан Kатъий назар ктарилгани Kайд этилди (Жадвал 1).

1-жадвал.
ОИВ инфекцияси Kшимча касалликлар билан кечганда гистаминнинг Kиёсий миKдори

ОИВ инфекцияли беморлар гурухлари
ОИВ инф. Умумий гурухи
Аллергик касалликлар
СБ
СГ


Назорат

гистамин
1,29± 0,04*** мкмоль/л
1,22±0,01*** мкмоль/л
1,17 ± 0,06*** мкмоль/л
1,27 ±0,07*** мкмоль/л
0,33±0,001
мкмоль/л

Изоc: * – Р<0,05; ** – Р<0,01; *** – Р<0,01.

Гистаминнинг энг юKори крсаткичлари ОИВ инфекцияси СГ билан биргаликда кечганида Kайд этилди.
Шундай Kилиб, текшириш натижалари ОИВ инфекцияли беморларда гистаминнинг активлашиши организм биринчи навбатда одам иммунитет танKислиги вируси билан сенсибилизация натижасида (чунки гистамин миKдорининг ктарилиши касалликнинг белгиларсиз давридаёK юзага келади) юзага келади деб тахмин Kилиш имконини беради, ундан ташKари оппортунистик касалликларнинг KзCатувчиларига хам сенсибилиза-цияланади.
Эхтимол, ОИВ инфекциясида гистаминнинг ажралиши гомеостазни бир маромда ушлаб туриш, нерв тказувчанлиги ва микроциркуляцияни бошKаришдаги организмнинг умумий биологик реакциясидир.Гистаминергик тизимнинг иши, унинг вазифасини бошлашига тртки блувчи, организмнинг индивидуал генетик ва хар хил мухит омилларига боCлиK.
Диссертациянинг «ОИВ/ОИТС касалигида баъзи макро- ва микроэлементлар миKдорининг згариши» деб номланган етинчи бобида ОИВ инфекцияли беморлар сочида айрим макро ва микроэлементлар миKдорини рганишга баCишланган.26 элемент аниKланган. Сl, Ca, K нинг миKдори СD4 лимфоцитлар сонига нисбатан блинган хамма гурух беморларида ишончли даражада камайганлиги аниKланди. ОИВ инфекцияли беморлар умумий гурухида К (138,1±14,8 мкг/г) (Р<0,01) блиб 2.7 марта, биринчи гурух беморларида эса 6 марта камайганлиги Kайд этилди. Сl нинг миKдори учала гурух беморларида камайиб, унинг энг кп, 2 баробар камайганлиги ОИТС давридаги беморларда кузатилди. Са нинг 2 марта камайиши биринчи ва учинчи, ктарилиши иккинчи, Na 76% ОИВ инфекцияли беморларида аниKланиб, энг кп пасайиши учинчи гурух беморларда кузатилди (264,6±80,4) (Р<0,01).
ОИВ инфекцияли беморларда калийнинг натрийга нисбати тахлил Kилинганда назоратга нисбатан 2 марта кпайганлиги аниKланди. Бу нисбатнинг энг кп бузилишлари СД4 лимфоцитларининг 500хужайра/мкл дан кп миKдорда блганида кузатилиб, бу касалликнинг бошланCич даврларидаёK метаболизмнинг яKKол згаришлари юзага келганлигидан далолатдир.
ОИВ инфекциясининг ривожланиш жараёнида, K/Na нисбати иккинчи ва учинчи гурух беморларида ктарилганлиги аниKланди. ОИВ инфекцияли беморлар сочида K/Ca ва K/Cl нисбатининг 2 марта пасайиши аниKланди, кучли пасайиши касалликнинг бошланCич ва ктарилиши охирги даврларида Kайд этилди.
ОИВ инфекцияли беморларда Na/Cl ва Na/Ca нисбатининг ктарилиши касалликнинг охирги даврларида 0.6 ни ташкил этган блса, беморлар сочида Ca/Cl нисбати эса Kшимча касалликлар ва оппортунистик касалликлар Kшилган даврда 5 баробар пасайганлиги организм системаларининг бошKариш механизми мураккаблигини, диарея Kшилганида туз-сув алмашинувининг, хамда ошKозон-ичак тизими ишининг бузилишидан далолат беради. АРТ Kабул Kилаётган беморлар гурухида Ca/Cl нисбатининг ктарилганлиги, АРТ сиз гурухда эса унинг пасайганлиги аниKланди. Na/Cl нисбатининг крсаткичларида аналогик холат Kайд этилди, яъни АРТ Kабул Kилаётган беморлар гурухида кальций ва натрийнинг ктарилганлиги билан боCлиKдир. АРТ ОИВ инфекцияли беморларда структур элементлар (Ca и Na) нинг концентрациясини ктаради ва беморларнинг умумий холатини яхшилайди.
Маълумки, микроэлементлар ферментлар, оKсиллар, гормонлар таркибига киради ва Kон хосил блиш, антиоксидант, иммун тизимларига таъсир крсатади. Эссенциал микроэлементлар (Zn, Fe, Cu, I, Mn, Se, Cr) тахлили Znнинг иккинчи гурух ОИВ инфекцияли беморларда сал пасайганлигини (157,0±6,90) крсатди. ОИВ инфекцияли беморларнинг хамма гурухларида Fe нинг ишончли даражада (23,4±0,90) (р<0,05) пасайганлигини, касалликнинг охирги Kшимча касалликлар Kшилган , яъни цитокинлар дисбаланси кузатиладиган даврида кпроK пасайганлиги кузатилди.
Маълумки, тизимли яллиCланиш реакциясида Kон плазмаси ион таркибининг згариши цитокинларнинг танлаб таъсир этиш харакатидандир. Бунда темир ионлариннг камайиши, лекин рух ионларининг ктарилиши юзага келади, бактериал хужайранинг темир ионларини йKотиши эса унинг пролифератив потенциалини пасайтириб беради (лактоферриннинг таъсири шунга асосланган). Иккинчи томондан рухнинг ктарилши иммун тизим ишининг тCри ишлаши учун мухимдир, шу жумладан бу лимфоцитлар дифференциациясини таъминлаб берувчи биологик актив зардоб тимус омили – тимусда хосил бладиган гормонларнинг биттасининг синтезланиши учун мухимдир. (Симбирцев А.С., 2002.).ОИВ инфекцияли беморларда рух нинг ктарилиши кузатилмади, бу эса Т-хужайравий иммуните пасайганлигидан далолатдир. Сu текширилган беморлар хамма гурухларида (5 марта) ишонарли даражада пасайганлиги (5,6±2,4 мкг/г) (р<0,001) аниKланди. I нинг ктарилганлиги биринчи гурух беморларида 6 марта(Р<0,01) Kайд этилди. Селеннинг ишонарли даражада танKислиги (0,35±0,01), Сr нинг ишонарли даражада 0,43±0,02 (р.<0,01) ОИВ инфекцияли беморларнинг хамма гурухлари аниKланди.
Шартли-эссенциал микроэлементлар (Ag, Au, Br, Co, Ni) ни текшириш Аg, Со, Au, Ni лар хамма гурух беморларида пасайганлиги крсатди. Br биринчи гурух беморларда ишонарли даражада ктарилиб, иккинчи ва учинги гурух беморларда 2 баробар пасайганлиги кузатилди1,80±0,55 (р<0,01). Бром касалликнинг бошланCич даврида ктарилиб СD4 лимфоцитлари билан тCри боCланади (r=0,5), ва бу боCлиKлиK касалликнинг иккинчи ва учинчи даврларида , бромнинг миKдори пасайганда йKолади. Маълумки, супероксиддисмутаза (СОД) эркин радикаллардан детоксикациялаш учун катта ахамиятга эга, у структурасининг актив марказида Cu, Zn, Mn, Со ионларини саKлайди. Сuнинг 5 марта, Co 3 марта пасайиши организм антиоксидант ва иммуни тизими ишининг пасайишига олиб келади.
Шартли-токсик микроэлементлар (Sr, Ba, Hg, Sb, Cd, Rb, As, La,Sc,U) нинг тахлили, Srнинг хамма беморлар гурухларида ктарилганлигини (12,76±1,6) (р<0,05) крсатди. Ва нинг миKдори пасайганлиги 63% беморларда кузатилди. Hg, Sb, As, Cd, Rb лар ишонарли даражада хамма беморлар гурухларида Kайд этилди. Jонда 90% дан ортиK симоб,кадмий эритроцитлар билан боCланган (гемоглобин билан). Сурьма кичик дозаларда, мышьяк сингари физиологик жараёнларни кчайтирувчи таъсирга эга блиб, иммунитетнинг смага Kарши таъсирини пасайтиради.
ОИВ инфекцияли беморларда аллергик згаришларнинг касалликнинг эрта даврларида юзага келиши, бу беморларни даволашдаги долзарб муаммо блиб хизмат Kилади. ОИВ инфекцияли аллергик касалликлар Kшилган (биринчи гурух) ва аллергик касалликларсиз (иккинчи гурух) беморлар сочларида макро ва микроэлементларнинг миKдорини рганиш Cl , Ca , Fe, Cu, Ni, Se, Cr ларнинг иккала гурух беморларда назоратга нисбатан пасайганлигини крсатди.
Cl, Cr, Rb ларнинг кпроK пасайганлиги иккинчи гурух беморларида аниKланди. Cu нинг кпроK пасайганлиги ОИВ инфекцияли беморлар гурухида кузатилди. Адабиётдаги маълумотларга кра эркин, биологик актив гистаминнинг инактивацияси актив марказида мис ни тутувчидиаминоксидазы (ДО) таъсирида юзага келади. Текширишлар натижасида ОИВ инфекцияли беморларда Сu нинг пасайиши ктарилган гистаминнинг инактивациясига таъсир Kилишини крсатади.
Br биринчи гурух беморларида ишонарли даражада паст (Р<0,05). Iишонарли даражада юKори (P<0,05) ва иккинчи гурух беморларда нормада эди.
Антиретровирусли препаратларга нисбатан аллергик реакцияларнинг пайдо блиши, вируснинг дориларга нисбатан турCунликни пайдо Kилиши беморларни даволашда Kшимча такомиллаштирувчи йлларини излашни таKозо этади.
Текшириш натижалари структур макроэлементлар Ca, Na, К нинг АРТ фонида ктарилганлигини Kайд этди. Эхтимол АРТ организм хужайра мембраналари потенциалини ишини яхшиланишига таъсирини крсатар. Cl миKдорининг пасайиши ошKозон ичак тизими ишининг бузилиши натижасидадир. Fe, Mn,Co,Br ктарилиши,Cu, Se, Znларнинг пасайиши кузатилди. Йод АРТ фонида янада кпроK ктарилди (3,2). Agнинг 2 марта (Р<0,05) ктарилиши аниKланди. AuваNi ларнинг миKдори пастлигича Kолди.Шартли-токсик микроэлементларнинг тахлили АРТ фонида Hg,As, Ва,Rb ларнинг сезиларсиз ктарилганлиги Kайд этилди.
ОИВ инфекцияли беморлар гурухларида рганилган макро ва микроэлементларнинг корреляцион тахлили Kйидагиларни крсатди: биринчи гурух беморларида макро ва микроэлементлар ртасида 81 та тCри боCлиKлик: кучли- 41 ва ртача- 16.68; боCлиKлик йK ( манфий): кучли -7, ртача -23 боCлиKлик бор экан. Cu(-0,7), U(-0,7) билан кучли боCлар ва CD4-лимфоцитлар билан ртача боCлар Cl(+0,5), Br(+0,6), Hb(-0,6), As(-0,6) ларда аниKланди ва заифлари К(+0,3), Na(+0,4), Se(-0,4), Zn(-0,3), Fe(-0,4), Ag(-0,4), Rb(+0,4) га.
2-гурухда заро боCларнинг миKдорини биринчи гурух билан таKKослаганда камайиши аниKланган. bаммаси блиб, ижобий боCлардан 23 та кучли ва 11 та ртачаси аниKланган. Манфий: макро ва микроэлементлар орасида кучли боCлар йK, 10 та ртачаси бор. 1 та ижобий боC Hb (+0,5) СD4-лимфоцит крсаткичлари билан ва 8 та манфий боCлар Na (-0,3), Cl(-0,5), J(-0,5),Br(-0,3), Rb (-0,5), Sb(-0,4),I (-0,5),la (-0,3), As(-0,5) билан. Биринчи гурух билан таKKослаганда кучли ва ртача заробоCлиKликлар миKдори икки марта камайди. CD4 лимфоцитлар билан манфий боCларни миKдори ортди ва мусбатларники камайди.
3 гурухда макро ва микроэлементларни орасида 9 та кучли боCлар ва 15 та ртача ижобий боCлар аниKланган. U билан ижобий боCлар миKдори биттагача (+0,5) камайди, cамда орасида заиф манфий Sc, Мn,Fe,Co,Se,Br,I билан ва 1 та ртача ижобий Cu (+0,5) cамда манфий Hb (-0,6) блган CD4 лимфоцитлар билан манфий боCлар 9,8 гача ортди. bар хил гурухлардаги заро боCлиKликларни таKKослашда симптомсиз кечадиган гурухларда ОИТС босKичидаги гурухдан фарKли равишда боCлар сони 4,5 марта камайган, яна бунда кучли боCларни камайишига cамда ртача ва заиф боCларни камайиши cисобига, учинчи гурухда боCлар кучини пасайиши содир блади.
Шундай Kилиб, биз томонимиздан тказилган тадKиKотлар ОИВ-инфицирланганларда иммунтанKисликни ривожланишига олиб келадиган сув-туз балансиини ва антиоксидантли тизимни дизадаптациясида з аксини топадиган макро ва микроэлементларнинг миKдорини згаришини камайиш томонига згарганини крсатди.


ОИВ инфекцияли беморларни кандидозга текшириш ва даволаш алгоритми


































Аллергопатологияли ОИВ инфекцияли беморларни текшириш ва даволаш алгоритми









































ХУЛОСА

ОИВ инфекциясининг жадаллашиш жараёнида аллергик касалликлар (касалликнинг иккинчи клиник даврида 18,8% учинчи ва тртинчи клиник даврларида 40,6%), сурункали гепатит (иккинчи клиник даврда 16,7%, учинчи клиник даврда 63,2% ва тртинчи клиник даврда 69,7%), сил касаллиги (иккинчи клиник даврда 8,3%, учинчи клиник даврда 10,5%, тртинчи клиник даврда 39,5%), кандидоз (25%, 60,5%, 55.3%), нафас олиш органлари патологияси (иккинчи клиник даврда 58,3%, учинчи клиник даврда 49,9% ва тртинчи клиник даврда 60,3%), марказий нерв системаси касалликлари билан касалланаётган беморларнинг сони тобора ортиб бормоKда.
ОИВ инфекцияли беморларда аллергик холатлар 29% KичитKи, 18% нафас йли органлари патологияси аллергик кринишлар билан, 15% аллергик ринит, 13% дориларга нисбатан аллергия, 11% аллергик дерматит, 7% овKатга аллергия, 8% поллиноз кринишида намоён блди.
Чангли, маиший ва озиK-овKат аллергенлари билан тказилган тери синамаларининг натижаларига кра тез юзага келадиган гиперсезгирлик даражаси СД4 лимфоцитларининг камайиб бориш жараёнида пасайиб боради.
Тез юзага келадиган гиперсезгирликни текшириш натижаларига кра касалликнинг иккинчи, учинчи ва тртинчи клиник даврларида туберкулинга нисбатан 92% -та анергия холати юзага келади, бу эса Т-хужайравий иммунитет танKислигидан далолат беради.
ОИВ инфекциясининг белгиларсиз кечиш давридан тортиб тртинчи клиник давригача Candida albicancга нисбатан антитаначаларнинг кпайиши аниKланди, бу кандидоз ривожланишининг прогностик белгиси блиб хизмат Kилади.
ОИВ инфекцияли беморларда IgE нинг ртача ортиши касалликнинг хамма клиник даврларида кузатилди: бу крсаткич касалликнинг белгиларсиз кечиш даврида 53.8%, иккиламчи касалликлар Kшилиш даврларида 60% ва ОИТС даврида 53.3% ташкил этди
ОИВ инфекцияли аллергозли беморларда IgE ошиши (83%, 66%, 54%), сурункали гепатитли беморларда (62,5%, 77,3%,42,8%), сил касаллиги билан касалланган беморларда ( 66,7.%, 75%, 0%) касаллик даврларига мос равишда кузатилди.
Биринчи марта АРВ препаратларга нисбатан дори аллергиясидаIgE нинг танKислиги аниKланди, буни беморларга АРТ буюришда инобатга олиш керак.
Jшимча, оппортунистик касалликлар ва СД4 лимфоцитларинг абсолют миKдоридан Kатъий назар хамма ОИВ инфекцияли беморларда гистамин миKдорининг кпайиши кузатилди.
ОИВ инфекцияли беморларда сув-туз баланси ва антиоксидант системасининг бузилишлари макроэлементлар (Cl, Ca, K, Na), эссенциал (Fe, Cu, Se, Zn, Cr, Со), хамда токсик микроэлементлар (Sc, Rb, Sb, Сd, Hb, As) танKислигида намоён блди.
ОИВ инфекцияли беморларда касалликнинг ривожланиш жараёнида микроэлементлар ва СД 4 лимфоцитлари орасида корреляцион боCлиKлик 3 марта камайиши (бошланCиш даврда 41 ва ОИТС даврида 13 кучлибоCлиKлик) организмнинг адаптационимконияти узилиб бораётганлигидан далолат беради.





































НАУЧНЫЙ СОВЕТ ПО ПРИСУЖДЕНИЮ УЧЕНЫХ СТЕПЕНЕЙ
DSc.27.06.2017.Tib.50.01 ПРИ РЕСПУБЛИКАНСКОМ НАУЧНОМ ЦЕНТРЕ ИММУНОЛОГИИ И ТАШКЕНТСКОЙ МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ
РЕСПУБЛИКАНСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ИММУНОЛОГИИ
АХМЕДЖАНОВА ЗУЛФИЯ ИСМАИЛОВНА
ВЗАИМОСВЯЗЬ СОСТОЯНИЯ НЕКОТОРЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУНИТЕТА И АЛЛЕРГОРЕАКТИВНОСТИ
ПРИ ВИЧ/СПИД
14.00.36 – Аллергология и иммунология





АВТОРЕФЕРАТ ДОКТОРСКОЙ (DSc) ДИССЕРТАЦИИ
ПО МЕДИЦИНСКИМ НАУКАМ
ТАШКЕНТ – 2017
Тема докторской (DSc) диссертации зарегистрирована в Высшей аттестационной комиссии при Кабинете Министров Республики Узбекистан № В2017.2.DSc/Tib146.
Диссертация выполнена в Республиканском научном центре иммунологии.
Автореферат диссертации на трех языках (узбекский, русский, английский (резюме)) размещен на веб-странице Научного совета ([ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ].) и Информационно-образовательном портале “ZiyoNet” ([ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ])

Научный
консультант:
Залялиева Марьям Валиахмедовна
доктор биологических наук, профессор

Официальные
оппоненты:
Нуралиев НекKадам Абдуллаевич
доктор медицинских наук, профессор
Юлдашев Кахрамон Холдарович
доктор медицинских наук, доцент
Гулямов Нарман Гулямович
доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация:

Кубанский государсвтенный медицинский университет

Защита состоится «__» __________ 2017 г. в ____часов на заседании Научного совета DSc.27.06.2017.Tib.50.01 при Республиканском научном центре иммунологии и Ташкентской медицинской академии (Адрес: 100070, г.Ташкент, ул. Я. Гулямова,74. Тел/факс.: (99871) 233-08-55; e-mail: [email protected]
С диссертацией можно ознакомится в Информационно-ресурсном центре Республиканского научного центра иммунологии (зарегистрирована за № ) (Адрес: 100070, г. Ташкент, ул. Я.Гулямова, 74).Тел./факс: (99871) 233-08-55)
Автореферат диссертации разослан «___» ________ 2017 года.
(протокол рассылки №____ от ______________ 2017 года).













Т.У. Арипова
Председатель научного совета по присуждению учёных степеней, д.м.н., профессор
З.С. Камалов
Ученый секретарь научного совета по присуждению учёных степеней, д.м.н., профессор
А.А.Исмаилова
Председатель научного семинара при научном совете по присуждению учёных степеней, д.м.н.

ВВЕДЕНИЕ (аннотация докторской (DSc) диссертации)

Актуальность и востребованность темы диссертации. В настоящее время пандемия ВИЧ/СПИД, несмотря на предпринимаемые меры противодействия, продолжает активно развиваться. В 1999-2005 годы развитие эпидемии ВИЧ поддерживалось за счет потребителей инъекционных наркотиков, однако с 2005 года произошла активация полового пути передачи, увеличился удельный вес женщин и детей среди ВИЧ-инфицированных. ВИЧ/СПИД заболевание представляет собой важную социально-экономическую проблему, поскольку охватывает наиболее активное трудоспособное население. На сегодняшний день в мире не менее 36,7 млн человек ВИЧ инфицированы.
Оппортунистические инфекции и сопутствующие заболевания, присоединяющиеся к ВИЧ-инфекции по мере прогрессирования заболевания ведут к потере трудоспособности и инвалидизации. Антигены вируса иммунодефицита человека, грибов, микобактерий туберкулеза являются средствами для развития аллергических реакций. В развитых странах 1/3населения страдает аллергическими болезнями, что представляет большую социальную и экономическую проблему. Внедренная антиретровирусная терапия оказалась недостаточно эффективной на первых этапах применения, однако последующее применение высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) повысило действенность лечения ВИЧ-инфицированных лиц, увеличило продолжительность и повысило качество их жизни. Однако АРВТ имеет большое количество побочных эффектов, в том числе аллергических. С каждым годом становится все более очевидным связь распространения ВИЧ-инфекции, эффективностью применения ВААРТ, побочными эффектами, в частности аллергическими и индивидуальными особенностями определенных индивидуумов.
В годы независимости в республике проведены коренные изменения системы здравоохранения, осуществлена широкомасштабная работа по оказанию качественной медицинской помощи. В результате проводимых мероприятий, достигнуты значительные результаты по профилактики ВИЧ-инфекции. Наряду с этим, имелись проблемы в системе здравоохранения. Среди них актуальны изучение клинико-эпидемиологической ситуации, профилактики и лечения ВИЧ-инфекции. В стратегии действий по пяти приоритетным направлениям развития Республики Узбекистан в 2017-2021 годы определены задачи «обеспечение снижения показателей заболеваемости населения и повышения продолжительности жизни населения». Исходя из этого, особое внимание уделяется укреплению здоровья населения и профилактики распространения, снижения заболеваемости ВИЧ-нфекцией.
Данное диссертационное исследование в определенной степени служит выполнению в рамках исполнения задач, поставленных в Законе Республики Узбекистан № ЗРУ-353 от 23.09.2013 г. «О противодействии распространению заболевания, вызываемого вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекция)», Постановление Президента Республики Узбекистан от 26 декабря 2008 года № ПП-1023 «О дополнительных мерах по повышению эффективности противодействия распространению ВИЧ-инфекции в Республике Узбекистан» и приказ от 7 февраля 2017 года №УП-4947 «Стратегия действия по пяти приоритетным направлениям развития Республики Узбекистан в 2017-2021 годы», а также в других нормативно-правовых документах, принятых в данной сфере, а также в других нормативно-правовых документах, принятых в данной сфере.
Соответствие исследования приоритетным направлениям развития науки и технологий республики. Данное исследование выполнено в соответствии с приоритетными направлениями развития науки и технологии республики V «Медицина и фармакология».
Обзор зарубежных научных исследований по теме диссертации. Научные исследования по изучениювзаимосвязей показателей иммунитета и аллергореактивности при ВИЧ-инфекции проводятся на базе ведущих мировых центров и высших учебных заведений, втомCenters for Disease Control and Prevention (США), Division of Clinical Immunology and Allergy, University of Naples Federico II (Италия), Department of Molecular Virology, Faculty of Medicine, The Hebrew University (Jerusalem), Institut Curie and Institut National de la Sante at de la Recherche Medicale (Франция), Laboratory of Immunology, University Clinic for Infectious Disease M, Rigshospitalet (Дания), Department of Medical Micrоbiology and University of Liverpool (Англия), Initiative for Vaccine Research (Швейцария), Институт имунологии (Россия), НИИ эпидемиология и микробиологии им.Пастера (Россия), Институт цитологиии генетики (Россия), Республиканский Центр по борьбе со СПИДом (Республика Узбекистан), НИИ вирусологии (Республика Узбекистан), Республиканский научный центр иммунологии (Республика Узбекистан).
В мире по изучению развития, лечения и мерам направленным на предупреждение развития ВИЧ/СПИД заболевания получены следующие научные результаты: у ВИЧ - инфицированных чаще, чем у ВИЧ-негативных лиц встречаются аллергозы, в частности, они чаще дают аллергические реакции на лекарства (Division of Clinical Immunology and Allergy, University of Naples Federico II, Italy); определен дисбаланс между Th1- и Th2-цитокинами у ВИЧ-инфицированных и способность HIV-1 gp120 стимулировать высвобождение гистамина, ИЛ-4 и ИЛ-13 из базофилов (Department of Molecular Virology, Faculty of Medicine, The Hebrew University of Jerusalem); доказано, что Th2-иммунный ответ, опосредованный секрецией ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13, является ключевыми звеньями в патогенезе атопических заболеваний (Departmen to Molecular Virology, Faculty of Medicine, The Hebrew University of Jerusalem); определено, что иммунологическое воспаление по Th2-типу, опосредованное цитокинами, является сигналом для образования IgE (Laboratory of Immunology, University Clinic for Infectious Disease, Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark).
В настоящее время на мировом уровнено изучению ВИЧ-инфекции, ведутся научно-исследовательские работы по следующим приоритетным направлениям: раннее выявление ВИЧ у лиц и, следовательно, раннее начало лечения, а также совершенствование подходов к выбору тактики АРВТ, направленных на снижение риска формирования резистентности к АРВ- препаратам, повышению продолжительности и качества жизни ВИЧ- инфицированных, исследовать изменения работы иммунной системы, повысить уровень профилактических мероприятий, изыскать новые патогенетически обоснованные методы диагностики и лечения.
Степень изученности проблемы. Глобально, по крайней мере 60 миллионов человек были заражены вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ 1), большинство которых разовьет приобретенный синдром иммунной недостаточности (СПИД), приводящий к огромной заболеваемости и смертности (Ostrowskietal., 2006). ВИЧ инфекция характеризуется постоянным виремией и прогрессивным снижением числа и в функции CD4 лимфоцитов (Kaufmannetal., 2003). Прогрессия ВИЧ-инфекции вызывает хронические изменения в иммунной системе, постепенное увеличение антител IgE. Th1 производят цитокины, которые стимулируют быстрое увеличение CTLs. Одним из основных компонентов оценки В-системы иммунитета при ВИЧ-инфекции является определение иммуноглобулинов G, M, А, Е в сыворотке крови (ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск, Россия).
В настоящее время выявлено, что одними из первых проявлений ВИЧ-инфекции могут быть аллергические реакции, высыпания на вирус иммунодефицита на бессимптомной стадии заболевания (70%)(Хаитов Р.М. с соавт., 2000). Возможно, что индукция Th2 синтеза цитокина (Th2) и постепенное увеличение интерлeйкина 4 (IL-4) и IgE при ВИЧ 1 инфекции является аллергическим ответом на ВИЧ 1 белок. Предлагают, что ВИЧ 1 участвует в двухаспектном нападении на человеческую иммунную систему: это заражение Th2, макрофагов и gp120 вируса вызывает аллергию (Beckeretal., 2004). При длительной персистенции вируса происходит критически быстрое укорочение теломер в обоих субпопуляциях лимфоцитов, как в CD4+, так и в CD8+, что сказывается на неспособности адекватно отвечать на вирусные антигены и приводит к резкому ухудшению течения заболевания (Институт цитологии и генетики СО РАН, Россия). По мере прогрессирующего снижения СD4-лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных пациентов наблюдаются поражения кожи и слизистых, вызванное представителями условно-патогенной микрофлоры. Антигены ВИЧ, а также сопутствующие инфекции и маннопротеины дрожжевых грибов способны вызывать индукцию IgE-антител, способствуя тем самым развитию гиперчувствительности немедленного типа к аллергенам из них. Важнейшим механизмом влияния грибов рода кандида является воздействие на показатели иммунологической реактивности (КГМУ, Россия).
В Узбекистане, как и в других странах проведены исследования определяющие кандидоз одним из первых оппортунистических микозов, наиболее часто встречающихся при ВИЧ-инфекции, появление и прогрессирование симптомов кандидоза может указывать на переход в следующую стадию (Покровский В.И.,2000; Залялиева М.В., 2005; Даминов Т.А., 2010; Саидалиев С.С. и соавт.2014). Многие виды грибов могут вызвать микогенную аллергию, под которой понимают клинические проявления аллергических реакций, которые развиваются вследствие контакта с определенными аллергенами грибов (Новиков П.Д. и соавт., 2004). Инфекции ВИЧ сопутствует эпидемия туберкулеза, при этом изменяет клиническое течение туберкулеза. ВИЧ-позитивные больные туберкулезом часто страдают и умирают от других ВИЧ-ассоциированных заболеваний (Покровский В.В., 2003; Атабеков Н.С.,2010; Хазова Е.Ю.,2012).
При ВИЧ инфекции наиболее изучены изменения в иммунной системе и инфекционный синдром. Аллергологические аспекты иммунобиологических особенностей патогенеза ВИЧ-инфекции малоизученны, особенно на фоне АРВТ. Вопросы сопутствующих заболеваний, аллергологической реактивности, с учетом микроэлементного статуса ВИЧ-инфицированного, единичны. Все это явилось основанием для проведения данной работы.
Связь темы диссертации с научно-исследовательских работами научно-исследовательского учреждения, где выполнена диссертация. Диссертационное исследование выполнялось в рамках научно-исследовательских работ Республиканского научного центра иммунологии ФА-Ф3-Т 159 «Биологические эффекты, возникающие на разных стадиях ВИЧ-инфекции при аллергозах, СПИД - индикаторных заболеваниях и их роль в прогрессировании болезни».
Цель исследования провести комплексную оценку некоторых иммунологических параметров аллергической реактивности, микроэлементного состава на разных стадиях ВИЧ/СПИД заболевания.
Задачи исследования:
изучить распространенность и частоту встречаемости оппортунистических инфекций, сопутствующих заболеваний по мере прогрессирования ВИЧ/ СПИД заболевания;
изучить клинические проявления аллергии у ВИЧ - инфицированных пациентов и структуру гиперчувствительности на бытовые, пыльцевые, грибковые  и другие аллергены на разных стадиях ВИЧ/СПИД заболевания;
определить сенсибилизацию и уровень антител к Candidaalb. на разных стадиях ВИЧ-инфекции;
выявить особенности гиперчувствительности замедленного типа к туберкулину на разных стадиях ВИЧ/СПИД заболевания;
изучить динамику уровня IgЕ у ВИЧ-инфицированных в зависимости от содержания CD4 лимфоцитов при сопутствующих заболеваниях;
исследовать содержание гистамина на разных стадиях ВИЧ/СПИД заболевания;
оценить концентрацию макро- и микроэлементов в волосах у ВИЧ-инфицированных;
провести корреляционный анализ между абсолютным содержанием CD4 лимфоцитов и показателями макро- и микроэлементов.
Объект исследования - 628 ВИЧ- инфицированных пациентов и 60 практически здоровых лиц.
Предмет исследования: венозная кровь и сыворотка ВИЧ-инфицированных пациентов для иммунологических исследований, волосы для определения макро- и микроэлементного состава.
Методы исследования. В исследовании использовались клинические, иммунологические, аллергологические, микробиологические нейтронно-активационные и статистические методы.
Научная новизна исследования заключается в следующем:
впервые в Узбекистане изучена структура аллерго-заболеваний у ВИЧ инфицированных на разных стадиях заболевания;
проведена оценка гиперчувствительности немедленного и замедленного типа и показана роль сенсибилизации к грибам рода Candida albicans, туберкулину в прогрессировании ВИЧ инфекции;
выявлено повышение содержания гистамина на разных стадиях ВИЧ/СПИД заболевания;
проведена комплексная оценка содержания макро- и микроэлементов у ВИЧ-инфицированных пациентов в зависимости от абсолютного содержания СD4-лимфоцитов;
выявлен дефицит IgE при лекарственной аллергии у ВИЧ-инфицированных;
проведен корреляционный анализ между макро- микроэлементами, СD4-лимфоцитами, выявил динамику взаимосвязей по мере прогрессирования ВИЧ/СПИД-заболевания.
Практические результаты исследования:
полученные результаты позволяют своевременно дифференцировать клинические проявления аллергозов при ВИЧ-инфекции ипроведение своевременной коррекции;
сенсибилизация к грибам рода Candida albicans является прогностическим маркером перехода ВИЧ/СПИД – заболевания из одной стадии в другую, дает возможность ранней адекватной коррекции кандидоза;
выявленная анергия к туберкулину показала, что по результатам пробы Манту нельзя диагностировать туберкулез у ВИЧ-инфицированных;
установлено, что иммунодефицит по IgE может служить критерием аллергической реакции на лекарственные препараты, включая АРВТ;
нарушения макро- и микроэлементного баланса с начальных стадий заболевания обосновывают необходимость коррекции водно-солевого обмена и антиоксидантной системы.
Достоверность научных результатов обосновывается правильностью применённого в работе теоретического подхода, методов, точностью произведённых проверок, достаточностью количества больных, обработкой статистическими методами исследования, сопоставлением полученных результатов с зарубежными и отечественными исследователями; заключением, подтверждением полученных результатов полномочными структурами.
Научная и практическая значимость результатов исследования. Научная значимость результатов исследования позволяют по новому взглянуть на роль оппортунистических инфекций и сопутствующих заболеваний в развитии аллергозов при ВИЧ-инфекции, механизм развития лекарственной аллергии на фоне дефицита IgE при ВИЧ инфекции может служить обоснованием для теоретических исследований в этом направлении в будущем. Сенсибилизация к Candida albicans и анергия на туберкулин имеют важное значение в раскрытии механизмов грибов и микобактерий туберкулеза в сенсибилизации организма на фоне прогрессирования иммунодефицита.
Выявление особенностей клинического течения ВИЧ/СПИД-инфекции и проявления аллергической реактивности создают условия для выбора оптимальных вариантов диагностики и лечения. Проведение соответствующих терапевтических мер путем использования антиретровирусной терапии при ВИЧ-инфекции, своевременного прогнозирования оппортунистических заболеваний и выявления предрасположенности к аллергическим реакциям к лекарственным средствам создают условия для повышения качества жизни пациентов. Разработанный диагностический алгоритм раннего выявления и выбора методов лечения пациентов с ВИЧ/СПИД будет способствовать увеличению их продолжительности жизни и снижению инвалидизации, обеспечив тем самым социальные и экономические выгоды для общества.
Внедрение результатов исследования. На основании полученных результатов диссертационного исследования взаимосвязи опрделеных параметров иммунитета и аллергореактивности при ВИЧ/СПИД:
полученные результаты по исследованию разлинчых параметров иммунитета в зависимости от клинического состояния на разных стадиях заболевания оформлены и утверждены методические рекомендации «Показатели иммунного статуса на разных стадиях ВИЧ/СПИД заболевания» (заключение Министерства здравоохранения № ВН-д/39 от 31 декабря 2014 года). Выше названные методические рекомендации дают возможность ранней диагностики, клинического течения, выбора оптимального варианта лечения при ВИЧ/СПИД заболевании;
по созданному алгоритму диагностики и тактики ведения больных с ВИЧ/СПИД заболеванием позволяющему проводить догоспитальную диагностику ВИЧ-инфекции, оптимизировать ведение больных научные результаты внедрены в систему здравоохранения, в том числе в практическую деятельность Республиканского и Городского Центров по борьбе со СПИДом, Республиканского научного центра иммунологии (заключение Министерства здравоохранения № ВН-д/39 от 31 декабря 2014 года). Внедренные результаты широко применяется при оптимизации проблем диагностики, лечении, ухода и при поддержке ОИВ/ОИТС инфицированных больных
Апробация результатов исследования. Результаты работы доложены на научно-практических конференциях: на 15 международных и 9 республиканских.
Опубликованность результатов исследования. По теме диссертации опубликовано в 41 научная работа, из них-1 монография,13 журнальных статей, рекомендованных Высшей аттестациооной комиссией республики Узбекистан для публикации основных научных результатов докторских диссертацийв том числе 10 в республиканских и 3 в зарубежных журналах.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 7 глав, заключения, списка использованной литературы. Объём диссертации составляет 164 страницы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ.

Во введении обоснована актуальность и востребованность темы диссертации, сформулированы цель и задачи, а также объект и предмет исследования, приведено соответствие исследований приоритетным направлениям развития науки и технологий Республики Узбекистан, изложены научная новизна и практические результаты исследований, раскрыты теоретическая и практическая значимость полученных результатов, даны сведения по внедрению результатов исследований в производство, по опубликованным работам и о структуре диссертации
В первой главе «ВИЧ-инфекция, её взаимосвязь с аллерго-реактивностью и микроэлементами» диссертации представлены анализ современной литературы по ВИЧ/СПИД заболеванию, проблемы аллергозов, роли реагиновых антител (IgE), гистамина, микроэлементозов.
Во второй главе «Характеристика ВИЧ-инфицированных пациентов и использованные методы исследования» диссертации дана общая характеристика 628 ВИЧ-инфицированных пациентов, состоявших на учете в Республиканском и Городском Центрах по борьбе со СПИДом МЗ РУз за период 2007-2014 гг. Диагноз ВИЧ-заболевания был установлен лабораторно методами ИФА, иммуноблота, ПЦР. Исследования CD4-лимфоцитов проводили в лаборатории РЦ по борьбе со СПИДом на проточном спектрофлюориметре (зав. лаб. Исаева Г.Н., дир. д.м.н., проф. Атабеков Н.С.) Обследованные пациенты были разделены в зависимости от абсолютного числа СD4 лимфоцитов на три группы (1 группа - СD4>500 кл/мкл, 2 группа - СD4-200-499 кл/мкл, 3 группа - СD4<200 кл/мкл).
В работе использовали иммунологические методы: определение IgA, M, G( Манчини), антител к кандиде набором ИФА (ф-ма « Вектор Вест»). Аллергологические методы включали скарификационные пробы на набор аллергенов, состоящих из пыльцевых, грибковых, бытовых и пищевых аллергенов (ООО НПЦ «Медицинская иммунология» (Москва) и НИК МикроВита, туберкулин («СПб НИИ вакцин и сывороток), определение IgЕ методом ИФА (ООО «Хема-Медика»), гистамина (метод C.А. Мещяриковой) на спектрофлюориметре - F96(LTD Китай) (ЦНИЛ ТМА с.н.с. Комарин А.С.). Микробиологические исследования на Candidaalb. проводили в (НИИЭМИЗ, лаборатория иммунология паразитозов д.м.н. Осипова С.О.). Микроэлементы в волосах определяли нейтронно-активационный методом (Институт Ядерной Физики, с.н.с. Данилова Е.А.) Статистическую обработку проводили на РС IBM с помощью пакетов прикладных программ [MSExcel. 2002, Statistica 6.0].
В третьей главе «Исследование некоторых оппортунистических, сопутствующих заболеваний на разных стадиях ВИЧ/CПИД заболевания у ВИЧ-инфицированных пациентов» диссертации показан результат проведенного изучения распространенности и частоты встречаемости оппортунистических инфекций и сопутствующих заболеваний на разных стадиях ВИЧ/СПИД заболевания. По нашим данным наиболее часто при ВИЧ/СПИД заболевании встречались: ХГ (16,7% на второй стадии, 63,2% на третьей стадии, 69,7% на четвертой стадии), ХБ (25% на второй стадии, 28,9% на третьей стадии, 28,9% на четвертой стадии заболевания), ТВС (8,3% на второй стадии, 10,5% на третьей стадии, 39,5% на четвертой стадии), кандидоз (25%, 60,5%, 55.3%), аллергические проявления (18,8%, 40,6%,40,6%), неврологические (7,9%;44,7%), повышение как реактивной, так и личностной тревожности в 1,5 и 1,2 раза по сравнению с практически здоровыми людьми, низкая стрессоустойчивость в 86% случаев.
Таким образом, учитывая высокую предрасположенность к заражению оппортунистическими инфекциями, постоянную антигенную стимуляцию вирусами, бактериями и грибками можно говорить о том, что у пациентов развивается инфекционно – аллергический фон. Одним из важных факторов развития аллергозов, являются поражения кожи и слизистых, дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта. Исследования, в которых бы изучалась симптоматика аллергозов при ВИЧ-инфекции и влияние бактериальных, грибковых патогенов, АРВТ на аллергическую реактивность малочисленны и не описаны по стадиям заболевания.
В четвертой главе «Аллергологические исследования у ВИЧ-инфи-цированных пациентов» диссертации освящены исследования реакции гиперчувствительности немедленного типа у 100 ВИЧ-инфицированных пациентов (64 женщины и 36 мужчин). В результате опроса и осмотра установлено, что у ВИЧ-инфицированных в 22,9% выявляются аллергозаболевания, начиная с начальных стадии. В структуре аллергических заболеваний у ВИЧ- инфицированных выявлено: в 29% – крапивница, в 17%- аллергический бронхит, в 15%-аллергический ринит, у 13%-лекарственная аллергия, у 11%- аллергодерматит, в 7%- пищевая аллергия, в 8%- поллиноз, 1%- БА.С начала применения АРВ терапии, возросло количество случаев лекарственной аллергии.
Всем пациентам были проведены скарификационные аллергопробы на набор аллергенов, состоящих из пыльцевых, бытовых, пищевых, грибковых аллергенов (пыльца сорных трав и подсолнечника; одуванчик; говядина; коровье молоко; целые куриные яйца; пшеничная мука; рисовая крупа; лимон; библиотечная пыль; домашняя пыль; перо подушки; волос человека; собака; кошка; таракан). На 1 и 2 клинических стадиях интенсивность ГНТ не отличалась от общей популяции. На третьей клинической стадии на разнотравье был выявлен довольно значительный размах индивидуальных значений от отсутствия реакции ГНТ до резко положительной. У 33,3% пробы были отрицательны. У 44,4%-умеренные и у 22,2%-ярко выраженные. Наиболее высокие реакции выявлены на грибы рода кандида, у 33,3% реакция была ярко выраженная, у 22,2% слабо положительная, и в одном случае умеренная. Учитывая, что кандида является фактором прогрессирования ВИЧ-инфекции у этих пациентов, можно ожидать, более быструю прогрессию заболевания.
В четвертой стадии заболевания несмотря на довольно высокий уровень IgЕ реакция ГНТ регистрировалась ниже, что связано со снижением СD4 лимфоцитов менее 200 кл/мкл. Анализ результатов на бытовые аллергены показал довольно низкую чувствительность почти на все бытовые аллергены, слабо положительная реакция наблюдалась на шерсть собаки, в 2 случаях на шерсть кошки, в 2-на библиотечную пыль только в одном случае была положительная реакция на домашнюю пыль, на перо подушки и волосы.
Среди СПИД-индикаторных заболеваний наиболее часто встречается туберкулез, который является одной из основных причин смертности среди ВИЧ-инфицированных. (DreenR.A. etal., 2004; Губкин М.Ф. и др., 2007). Пробы на туберкулин проведены у 100 ВИЧ-инфицированных пациентов (мужчин 27%, женщин 63%, контроль- 20 практически здоровых лиц, группа сравнения -25 больных туберкулезом). Пробы на туберкулин были положительными у 8 практически здоровых лиц (40%), у 3 была анергичная реакция(15%), у 9-слабоположительная (45%) В группе сравнения положительная реакция была у всех больных туберкулезом. Отсутствие реакции на туберкулин отмечалось у 92,5% ВИЧ-инфицированных пациентов, положительная реакция была у 7,5%. Два пациента с положительной реакцией перенесли ранее туберкулез. Положительная реакция на туберкулин в I клинической стадии была у 2%, во II – у 1%, в III- IV стадиях у всех пациентов выявлялась анергичная реакция. У 2 пациентов в II и III клинических стадиях с положительной реакцией уровень СД4 составлял 263 и 364, а у 2 пациентов в I клинической стадии с более выраженной реакцией – 933 и 663. В настоящее время внутрикожные пробы на туберкулин, представляют собой единственный тест in vivo, который дает информацию для последующего решения диагностической оценки состояния пациента. Оценка роли ГЗТ при ВИЧ - инфекции имеет свои особенности. По результатам пробы Манту нельзя оценивать состояние ВИЧ-инфицированных в отношении диагностики туберкулеза, так как снижение показателей СD4-лимфоцитов положительно коррелирует с анергичной реакцией на туберкулин, что согласуется с литературными данными (BeckerY,2004).
Клинические формы кандидоза у ВИЧ - инфицированных разнообразны, наиболее часто встречаются кандидозы полости рта. ГЧНТ на аллерген Кандиды показало положительный результат в 18,5% на второй стадии, в 25,6% на третьей стадии, и в 28,5% на четвертой стадии, что свидетельствовало о развитие кандидоаллергии 1 типу. Т. е. у ВИЧ-инфицированных пациентов на бессимптомной стадии, когда еще не проявлялись клинические признаки кандидоза, реакция была положительной. Внутрикожное тестирование аллергеном Candida может служить показателем начала развития, прогрессирования различных форм кандидоза при ВИЧ-инфекции, а значит и может служить прогностическим маркером перехода ВИЧ/СПИД заболевания из одной стадии в другую.
Миграция патогенов Саndida albicans через слизистую оболочку кишечника в кровь рассматривается как основной механизм распространения для кандидозов при иммунодепрессивных состояниях (Залялиева М.В., Агзамова Л.С., Осипова С.О., 2005)). Исследование микробиоты кишечника на разных стадиях заболевания выявило наличие грибов рода Кандида в бессимптомной стадии заболевания у 30,0% ВИЧ-инфицированных, в стадии вторичных проявлений – у 70,8%, и в стадии СПИДа – у 90% больных. С большой частотой у всех больных высевались С. albicans. Присутствие антител кандида является хорошим индикатором иммунной реакции хозяина на инфицирование С.albicans. Исследование наличия антител к грибам рода Кандида уВИЧ-инфицированных выявило антитела класса IgG на всех стадиях ВИЧ-инфекции с разной частотой. В бессимптомной стадии заболевания специфические IgG антитела к грибам рода Кандида в диагностическом титре выявлялись у 34,1% ВИЧ-инфицированных. В низких титрах выявлялись у 13,6% и были отрицательными у 52,3% обследованных. В стадии вторичных проявлений антитела в диагностическом титре выявлялись у 54,1% обследованных, в низких титрах у 10,8% лиц и были отрицательными у 35,1% ВИЧ-инфицированных. В стадии СПИДа антитела в диагностических титрах выявлялись у 80,0% больных, в низких титрах у -1 (10,0%) больного и были отрицательными у одного (10,0%) больного. На всех стадиях ВИЧ-инфекции по мере прогрессирования заболевания наблюдается нарастание титра IgG-антител к грибам рода Кандида на фоне гиперпродукции IgG и IgЕ, сопровождающееся развитием различных форм кандидоза.
Таким образом у ВИЧ-инфицированных выявляются нарушения аллергореактивности, выражающееся в проявлении аллергозаболеваний, с начальных стадий заболевания. По мере прогрессирования ВИЧ-инфекции изменяется частота и выраженность сенсибилизации на аллергены различной природы. Отмечено нарастание поливалентной сенсибилизации к пыльцевым аллергенам с одновременным снижением интенсивности кожных проб и числа гиперэргических реакций, повышение процента положительных кожных проб на кандиду. По результатам пробы Манту нельзя оценивать состояния ВИЧ-инфицированных в отношении диагностики туберкулеза.
В пятой главе «Содержание иммуноглобулина Е при ВИЧ/СПИД заболевании в ассоциации с различными сопутствующими патологиями» диссертации представлены результаты изучения содержания IgE у 118 ВИЧ - инфицированных пациентов. Анализ показателей IgE в общей группе ВИЧ-инфицированных выявил, что в среднем содержание IgE было достоверно повышено и составило в среднем 161,97± 22,4 МЕ/мл, что достоверно превышало данные контрольной группы. Необходимо отметить широкий разброс индивидуальных значений содержания общего IgE у ВИЧ-инфицированных от 0 до 999 МЕ/мкл. Cравнение средних показателей IgE в различных группах ВИЧ-инфицированных больных показало, что наибольшая концентрация IgE наблюдалась в группе больных с содержанием СD4 лимфоцитов меньше 200 кл/мкл, а в 1 и 2 группах IgE был повышен в равной степени, но в связи с широким размахом индивидуальных значений, достоверных различий в содержании IgE на разных стадиях ВИЧ-инфекции нами не обнаружено. Высокий уровень общего IgE, является следствием сенсибилизирующего влияния антигенов ВИЧ на развитие инфекции, патогенез которой в таких случаях, приобретает черты аллергического (аутоаллергического) процесса.
Анализ показателей IgE по группам показал, что у ВИЧ-инфицированных пациентов с СD4 в 1 группе, IgE был ниже контроля в 46,2%, выше в 53,8%. В 2 группе ВИЧ-инфицированных ниже контроля в 35%, выше - в 65%. В 3 группе ВИЧ-инфицированных пациентов ниже контроля в 46,7%, выше - в 53,3%.
Таким образом, повышенное содержание общего IgE, свойственное всем клиническим стадиям болезни может быть критерием, характеризующим сенсибилизацию к антигенам ВИЧ у большей части ВИЧ-инфицированных пациентов, что совпадает с литературными данными (Залялиева М.В., 2004, 2005 гг.;BeckerY,2004).
В ходе развития ВИЧ-инфекции происходят закономерные изменения гиперчувствительности немедленного и замедленного типов. Сравнительный анализ показателей IgE у ВИЧ-инфицированных с аллергозаболеваниями в различных группах на разных стадиях заболевания показал, что наибольшее повышение IgE наблюдалось в группе больных при содержании СD4 лимфоцитов больше 500 кл/мкл и наименьшее в конечной стадии заболевания. Проведенные нами ранее исследования ГНТ и ГЗТ у ВИЧ -инфицированных с различными проявлениями аллергии выявили, что ГНТ сохраняется даже в 4 стадии ВИЧ-инфекции на грибковые антигены, а ГЗТ, начиная с бессимптомной стадии, угнетается. Нами обнаружено, что среди пациентов с низким содержанием IgE, большинство составили пациенты с аллергореакциями на АРВТ препараты (невирапин,эфаверенз) в виде карпивницы и отека Квинке.
Известно, что по мере прогрессирования болезни у ВИЧ-инфицированных идет поляризация Т-хелперов в сторону Тh2-типа. Уровень цитокинов Th1-типа начинает снижаться уже в бессимптомную стадию, а уровень Тh2-цитокинов повышается. Избыточная пролиферация Тh2-клеток приводит к активации гуморального иммунитета и подавлению цитотоксического клеточного ответа на вирус. При аллергозах индуцируется синтез и секреция ИЛ-4 и ИЛ-13 базофилами, сопровождаемое ростом IgE.
В сложном механизме иммунологической перестройки организма ВИЧ-инфицированного определенная роль принадлежит аллергическим реакциям на бактериальные и вирусные антигены. В связи с чем, было изучено изменение IgЕ у ВИЧ-инфицированных при сочетании с гепатитами. У ВИЧ-инфицированных с хроническом гепатитом IgE составил в среднем 165,8±36,3 МЕ/мл (р<0,001), с широким разбросом индивидуальных значений от 1 до 999 МЕ/мл. Наибольшая концентрация общего IgE выявлена на бессимптомной стадии(77,3%), со снижением в стадии вторичных проявлений и в стадии СПИД (42,8%).
Исследование влияния бактериальных инфекций на динамику содержания общего IgE проведено у пациентов с ХБ и ТВС. В группе ВИЧ-инфицированных с хроническим бронхитом IgE составил в среднем 158,3±59,2 МЕ/мл (р<0,001). У ВИЧ-инфицированных с туберкулезом IgE составил в среднем- 141,3±53,9 МЕ/мл (р<0,001). Содержание IgE в группе без проявлений данных заболеваний составило 124,3±26,7 МЕ/мл, что было достоверно выше контрольной группы (55,7±9,0 , р<0,001), но ниже, чем в других группах с различными сопутствующими заболеваниями. Сравнительный анализ содержания IgE между обследованными группами выявил, что наибольшее повышение IgE определяется в группе ВИЧ-инфицированных с аллергозаболеваниями, затем с хроническим гепатитом, хроническим бронхитом, затем с туберкулезом (рис.1).
Анализ полученных данных показал, что наибольшее повышение содержания IgE наблюдалось в группе больных с аллергопроявлениями. Это указывает на преобладание IgE-зависимого механизма аллергических реакций при аллергопроявлениях, и в тоже время повышение содержания общего IgE при других сопутствующих заболеваниях ( ХГ, ХБ, ТВС) и в группе ВИЧ–инфицированных без данных заболеваний, свидетельствует о том, что при всех данных патологических состояниях имеются IgE- зависимые процессы.

Рис.1. Содержание IgE у ВИЧ - инфицированных при различных сопутствующих заболеваниях.

Это предполагает единый механизм нарушения регуляции синтеза IgE при ВИЧ-инфекции, в результате дисбаланса Th1- Th2 лимфоцитов, что ведет к нарушению продукции цитокинов и других биологически активных веществ, и соотвественно биологических эффектов, возникающих при различных заболеваниях и имеет многофакторный характер, который складывается из генетического, гормонального, цитокинового и многих других факторов. Проведение мониторинга пациентов через год, показало более выраженные снижения абсолютного содержания CD4 лимфоцитов в группе ВИЧ-инфицированных с более высокими показателями IgE, чем в группе пациентов с низкими показателями IgE. Это свидетельствует о корреляции IgE с тяжестью состояния ВИЧ - инфицированного.
Т. о., результаты наших исследований показали рост IgE у большей части ВИЧ-инфицированных пациентов. При этом наблюдалась высокая концентрация IgE при наличии сопутствующих заболеваний (аллергозов, ХГ,ХБ, ТВС) бактериальной и вирусной. Необходимо отметить, что у части больных IgE наблюдался ниже контрольных значений, несмотря на вторичные проявления ВИЧ-инфекции и сопутствующие заболевания. Вероятно, что этот биологический эффект наблюдался за счет генетической предрасположенности к низкой продукции IgE. Выявленный дефицит IgE при алергической реакции на АРВТ препараты может служить критерием при назначения АРВТ на фоне антигистаминной терапии.
В шестой главе «Исследование содержания гистамина у ВИЧ-инфицированных пациентов» диссертации освящены исследования содержания гистамина у ВИЧ-инфицированных. Нами проведено исследование гистамина у 64 ВИЧ-инфицированных пациентов. Уровень гистамина в общей группе ВИЧ - инфицированных пациентов, независимо от содержания СD 4 лимфоцитов, был выше значений контроля(0,33±0,001 мкмоль/л) и в среднем составил 1,29± 0,04 мкмоль/л, с размахом индивидуальных значений от 0,78 до 2,215 мкмоль/л. Сравнение показателей гистамина в зависимости от содержания СD4 лимфоцитов выявило его значимое повышение во всех группах. Интересно отметить, что большее содержание гистамина наблюдалось в группе больных, где содержание СD4 лимфоцитов было больше 500 кл/мкл.
В сложном механизме иммунологической перестройки организма при ВИЧ-инфекции определенная роль принадлежит аллергическим реакциям гиперчувствительности немедленного и замедленного типа. Возможно, именно эти реакции могут объяснить многие, пока еще недостаточно ясные патологические проявления иммунодефицита. У ВИЧ-инфицированных с аллергозаболеваниями не зависимо от стадии заболевания показатели гистамина были достоверно выше контроля и составили в среднем 1,22±0,01 мкмоль/л (р<0,001). Наибольшее повышение гистамина определялось в группе пациентов с содержанием СD4 больше 500 кл/мл, но достоверных различий в зависимости от стадии заболевания нами не выявлено, ввиду широкого разброса индивидуальных значений от 0,78 мкмоль/л до 1,675 мкмоль/л.
Для сравнения был изучен гистамин у ВИЧ – инфицированных с сопутствующими бактериальными (ХБ) и вирусными (ХГ) заболеваниями. В группе ВИЧ - инфицированных с ХБ гистамин составил 1,17 ± 0,06 мкмоль/л (р<0,001 ), с ХГ 1,27 ±0,07 мкмоль/л (р<0,001).Сравнение содержания гистамина у ВИЧ - инфицированных с хроническим гепатитом в зависимости от содержания CD4 лимфоцитов, выявило его почти 4-х кратное повышение во всех группах, но наибольшее повышение гистамина у ВИЧ – инфицированных с хроническим гепатитом при содержании CD4 меньше 200 кл/мкл. Обнаруженное нами наибольшее повышение гистамина при ВИЧ – инфекции с ХГ, показывает, что на рост гистамина влияет как сам вирус иммунодефицита человека, так и вирусы гепатита. Наличие рецепторов для гистамина на различных типах клеток, участвующих в иммунном ответе, многогранные эффекты, опосредуемые этим медиатором, дают основание рассматривать гистамин как фактор, имеющий свое значение в развитии различных патологических процессов не только при ВИЧ-инфекции, но и при хроническом гепатите.
При рассмотрении содержания гистамина в зависимости от содержания CD4 лимфоцитов при ВИЧ–инфекции в сочетании с различными заболеваниями было обнаружено, что во всех группах вне зависимости от содержания CD4 лимфоцитов содержание гистамина повышено, не зависимо от сочетания с различными заболеваниями (табл. 1).
Наибольшее повышение гистамина определялось при сочетании ВИЧ-инфекции с хроническим гепатитом.
Таким образом, результаты проведенных исследований дают возможность предположить, что активация гистамина связана в первую очередь с сенсибилизацией организма ВИЧ - инфицированных пациентов


Таблица 1.
Сравнительное содержание гистамина при ВИЧ-инфекции в сочетании с различными заболеваниями.

Группы ВИЧ-инф-х
Общ.гр. ВИЧ-инф-х
Аллерго
заболевания
ХБ
ХГ
контроль

гистамин
1,29± 0,04*** мкмоль/л
1,22±0,01*** мкмоль/л
1,17 ± 0,06*** мкмоль/л
1,27 ±0,07*** мкмоль/л
0,33±
0,001
мкмоль/л

Примечание: * – Р<0,05; ** – Р<0,01; *** – Р<0,01.
самим вирусом иммунодефицита человека (поскольку рост гистамина выявляется уже на бессимптомной стадии), так и сенсибилизацией к возбудителям других оппортунистических инфекций. По видимости высвобождение гистамина является универсальной общебиологической функцией организма, необходимой для поддержания гомеостаза, передачи нервного импульса и регуляции микроциркуляции при ВИЧ-инфекции. Работа гистаминергической системы организма зависит от индивидуального генетического набора и средовых факторов, запускающих её работу.
В седьмой главе «Нарушение концентрации некоторых макро и микроэлементов при ВИЧ/СПИД заболевании» диссертации представлены результаты содержания отдельных макро и микроэлементов в волосах ВИЧ-инфицированных.
Определяли 26 элементов. Содержание Сl, Ca, K было достоверно снижено во всех трех группах вне зависимости от содержания СD4 лимфоцитов. Причем если достоверное снижение К (138,1±14,8 мкг/г) (Р<0,01) в 2,7 раза отмечается в общей группе ВИЧ-инфицированных, а в 1 группе больных калий снижен в 6 раз. Сl снижен во всех трех группах, но наибольшее снижение в 2 раза отмечено в стадии СПИДа. Ca снижался в 2 раза в первой и третьей группах и повышался во второй группе больных, Na был достоверно снижен у 76% ВИЧ-инфицированных, наибольшее снижение отмечалось в третьей группе (264,6±80,4) (Р<0,01).
Анализ соотношений калия к натрию у ВИЧ-инфицированных пациентов превышает в 2 раза контроль. Наиболее выраженное нарушение соотношения в четыре раза наблюдается при СD4 лимфоцитах больше 500, что предполагает об уже имеющихся выраженных нарушениях метаболизма на уровне клетки в начальной стадии заболевания. По мере прогрессирования ВИЧ-инфекции соотношение K/Na повышается во 2 группе и в 3 группе. Соотношение K/Ca и K/Cl в волосах ВИЧ-инфицированных пациентов обнаружило их снижение в два раза, с более выраженным снижением в начальной стадии заболевания и повышением в конечной стадии.
Соотношение Na/Cl и Na/Ca выявило повышение в конечной стадии до 0,6,а соотношения Ca/Cl в волосах ВИЧ-инфицированных снижено в 5 раз в стадии вторичных проявлений, при присоединении оппортунистических инфекций, что показывает сложный механизм регуляции системы организма, нарушение водно-солевого баланса при присоединении диареи, нарушение работы желудочно-кишечного тракта. Соотношения Ca/Cl показало его повышение в группе, получающих АРВТ, и снижение - в группе не получающих АРВ терапию. Почти аналогичная картина наблюдалась и в отношении Na/Cl , что связано с повышением кальция и натрия у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших АРВТ. Получение АРВТ повышает концентрацию структурных элементов (Ca и Na) и улучшает общее состояние организма ВИЧ инфицированных пациентов.
Известно, что микроэлементы входят в состав ферментов, белков, гормонов и таким образом влияют на кроветворную, антиоксидантную, иммунную системы организма. Анализ эссенциальных микроэлементов (Zn, Fe, Cu, I, Mn, Se, Cr), выявил следующие изменения: наибольшее снижение Zn отмечалось во второй группе ВИЧ-инфицированных пациентов (157,0±6,90). Достоверное снижение Fe (23,4±0,90) во всех группах (р<0,05) ВИЧ-инфицированных, с наибольшим снижением на конечной стадии, коррелирует с увеличением количества сопутствующих заболеваний, при которых наблюдается дисбаланс цитокинов. Известно, что избирательным действием цитокинов служит изменение ионного состава плазмы крови при развитии системной воспалительной реакции. При этом происходит снижение уровня ионов железа, но повышение уровня ионов цинка, а лишение бактериальной клетки ионов железа снижает ее пролиферативный потенциал (на этом основано действие лактоферрина). С другой стороны, увеличение уровня цинка нужно для нормальной работы иммунной системы, в частности, это необходимо для образования биологически активного сывороточного фактора тимуса одного из основных тимических гормонов, обеспечивающих дифференцировку лимфоцитов (Симбирцев А.С., 2002.). У ВИЧ-инфицированных не наблюдалось роста цинка, что свидетельствует о поражении Т-клеточного звена иммунитета. Сu был достоверно значительно (в 5 раз) снижен (5,6±2,4 мкг/г) во всех трех группах (р<0,001). I был повышен в 1 группе больных в 6 раз(Р<0,01). Выявлен достоверный дефицит селена(0,35±0,01). Сr достоверно снижен 0,43±0,02 (р.<0,01) у ВИЧ инфицированных во всех группах.
Исследование условно-эссенциальных микроэлементов (Ag, Au, Br, Co, Ni) выявило, что Аg, Со, Au, Ni были достоверно снижены во всех трех группах. Br был достоверно повышен в 1-й группе больных и снижен в два раза во 2 и 3 группах 1,80±0,55 (р<0,01). Повышенное количество брома в начальной стадии имеет положительную взаимосвязь с CD4 лимфоцитами (r=0,5), и теряет эту связь во второй и третьей стадиях, при снижении брома. Известно, что супероксиддисмутаза (СОД) имеют большое значение для детоксикации свободных радикалов, она содержит в структуре активного центра ионы Cu, Zn, Mn, Со. Снижение Сu в 5 раз, Co в 3 раза, оказывают свое влияние на снижение антиоксидантной защиты организма и иммунной сиcтемы.
Анализ условно-токсичных микроэлементов (Sr, Ba, Hg, Sb, Cd, Rb, As, La,Sc,U) обнаружил, что Sr был повышен во всех группах (12,76±1,6) (р<0,05). Содержание Ва было снижено у 63% обследованных. Hg, Sb, As, Cd, Rb были достоверно снижены во всех трех группах. В крови более 90% ртути, кадмия связано с эритроцитами (гемоглобином). Сурьма в малых количествах, как и мышьяк, может действовать как стимулятор физиологических процессов, способствует снижению противоопухолевого иммунитета.
Аллергические нарушения, проявляющиеся у ВИЧ- инфицированных уже на начальных стадиях являются актуальной проблемой, возникающей при лечении данных пациентов. Исследование макро и микроэлементов волос у ВИЧ-инфицированных пациентов с аллергозаболеваниями (1 группа пациентов), и у не ВИЧ-инфицированных с аллергозаболеваниями (2 группа пациентов) показали, что Cl , Ca ,Fe, Cu,Ni, Se, Cr были достоверно ниже контроля в обеих группах. Cl, Cr, Rb более выраженно снижены во второй группе пациентов.Cu более выраженно снижен в группе ВИЧ-инфицированных пациентов. Согласно литературным данным инактивация свободного, биологически активного гистамина происходит под действием диаминоксидазы (ДО), в активном центре которого содержится медь. Полученные результаты показывают, что снижение Сu, влияет на инактивацию повышенного гистамина, выявленного нами у ВИЧ-инфицированных пациентов. Br был достоверно снижен в первой группе пациентов (Р<0,05). I был достоверно повышен в первой группе пациентов (P<0,05) и в пределах нормы во второй группе.
Возникновение многочисленных аллергических реакций на АРВ препараты, возникновение лекарственной устойчивости вируса требует поиска наиболее оптимальных путей терапии, с возможной дополнительной коррекцией. Исследование показало повышение структурных макроэлементов Ca, Na, Кна фоне АРВТ терапии, по видимости АРВ терапия оказывает свое положительное влияние на нормализацию работы мембранного потенциала клеток организма. Снижение содержания Cl, может быть, связано с нарушением работы желудочно-кишечного тракта. Тенденцию к повышению проявили лишь Fe, Mn,Co,Br, а концентрация Cu, Se, Zn снизилась. Йод на фоне АРВТ повышался еще больше (3,2). Ag повышалось в два раза (Р<0,05). Оставались сниженными Au и Ni. Анализ условно-токсичных микроэлементов показал, что на фоне приема АРВТ обнаружили незначительное повышение Hg,As, Ва,Rb.
Проведение корреляционного анализа между изученными макро и микроэлементами в группе ВИЧ-инфицированных пациентов выявило следующее: в 1 группе пациентов выявлено всего 81 положительная связь: сильных-41 и средних-16, 68 отрицательных: сильных- 7, средних-23 между макро и микроэлементами. Выявлены сильные связи с Cu(-0,7), U(-0,7) и средние связи с CD4-лимфоцитами у Cl(+0,5), Br(+0,6), Hb(-0,6), As(-0,6) и слабые с К(+0,3), Na(+0,4), Se(-0,4), Zn(-0,3), Fe(-0,4), Ag(-0,4), Rb(+0,4).
Во 2 группе выявлено снижение количества взаимосвязей в сравнении с первой группой. Всего выявлено положительных связей 23 сильных и 11 средних. 1 положительная связь Hb (+0,5) c показателями СD4-лимфоцитов и 8 отрицательных связей с Na (-0,3), Cl(-0,5), К(-0,5),Br(-0,3), Rb (-0,5), Sb(-0,4),I (-0,5),la (-0,3), As(-0,5). В два раза уменьшилось количество сильных и средних взаимосвязей, по сравнению с первой группой. Увеличилось количество отрицательных связей с CD4 лимфоцитами и уменьшилось количество положительных.
В 3 группе выявлено 9 сильных связей и 15 средних положительных связей между макро и микроэлементами. Уменьшилось количество положительных связей до одной (+0,5) с U, и увеличилось количество отрицательных связей с CD4 лимфоцитами до 9, 8 из которых слабые отрицательные с Sc, Мn,Fe,Co,Se,Br,I и по 1 средней положительной с Cu (+0,5) и отрицательной Hb (-0,6). При сравнении взаимосвязей в различных группах обнаруживается уменьшение количества связей в 4,5 раза в группах с бессимптомным течением по сравнению с группой в стадии СПИДа, причем в третьей группе идет снижение силы связей, за счет уменьшения сильных и увеличения средних и слабых связей.
Т.о. проведенные нами исследования показали сдвиги в содержании макро и микроэлементов у ВИЧ-инфицированных в сторону снижения, ведущие к изменению водно-солевого баланса и антиоксидантной системы, что ведет к развитию иммунодефицита.




















Алгоритм обследования на кандидоз и лечения ВИЧ-инфицированных пациентов.


















Алгоритм обследования и лечения ВИЧ-инфицированных пациентов с аллергопатологией.











































ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. Выявлено, что по мере прогрессирования ВИЧ/СПИД заболевания наблюдается рост пациентов аллергозаболеваниями (18,8% на второй стадии, по 40,6% на третьей и четвертой стадиях), с ХГ(16,7% на второй стадии, 63,2% на третьей стадии, 69,7% на четвертой стадии), с ТВС (8,3% на второй стадии, 10,5% на третьей стадии, 39,5% на четвертой стадии), с кандидозом (25%, 60,5%, 55.3%), с бронхолегочной патологией (в 58,3% на второй стадии, в 49,9% на третьей стадии, в 60,3% на четвертой стадии заболевания), с поражениями ЦНС, низкая стрессоустойчивость в 86%.
2.В структуре аллергических проявлений у ВИЧ- инфицированных выявлены: крапивница в 29%, бронхолегочная патология с аллергопроявлениями в 18%, аллергический ринит в 15%, лекарственная аллергия в 13%-, аллергодерматит в 11%, пищевая аллергия в 7% , поллиноз в 8% .
3. Установлено, что интенсивность ГЧНТ по результатам кожных проб на пыльцевые, бытовые и пищевые аллергены снижается по мере уменьшения абсолютного содержания CD4 лимфоцитов.
4. По данным ГЧЗТ выявлена анергия к туберкулину на 2,3 и 4 стадиях, что отражает дефицит Т-клеточного звена иммунитета.
5. Установлен рост антител к Candida albicanc с бессимптомной стадии ВИЧ/СПИД заболевания, нарастающей до 4 стадии , что может служить прогностическим маркером развития кандидоза.
6. У ВИЧ-инфицированных пациентов в среднем выявлен рост IgE на всех стадиях заболевания: на бессимптомной стадии у 53,8%, в стадии вторичных проявлений у 60%, в стадии СПИД у 53,3%.
7. Рост IgE наблюдается у ВИЧ-инфицированных пациентов с аллергозами ( 83%, 66%, 54%),с ХГ (62,5%, 77,3%,42,8%), с ХБ ( 62,5%, 77,3%, 42,8%), с туберкулезом ( 66,7.%, 75%, 0%) соответственно по стадиям.
8. Впервые установлен дефицит IgЕ при лекарственной аллергии на АРВТ препараты, что нужно учитывать при назначении терапии.
9. Установлено, что содержание гистамина у всех ВИЧ-инфицированных пациентов повышается, независимо от сопутствующих заболеваний, оппортунистических инфекций и абсолютного содержания CD4-лимфоцитов.
10. Выявлено нарушение водно-солевого баланса и антиоксидантной системы у ВИЧ – инфицированных пациентов, выражающихся в дефиците cтруктурных макроэлементов (Cl, Ca, K, Na), эссенциальныхмикроэлементов (Fe, Cu, Se, Zn, Cr, Со), а также токсичных (Sc, Rb, Sb, Сd, Hb, As).
11. Выявлено, что у ВИЧ-инфицированных снижается количество корреляционных связей между микроэлементами и содержанияCD4 по мере прогрессирования заболевания в 3 раза (41 сильная связь на начальной стадии и 13 сильных связей в стадии СПИДа), что свидетельствует о срыве адаптационных возможностей организма.
SCIENTIFIC COUNCIL AWARDING OF THE SCIENTIFIC DEGREESDSc.27.06.2017.Tib.50.01AT REPUBLICAN SCIENTIFIC
CENTER OF IMMUNOLOGY and TASHKENT MEDICAL ACADEMY
REPUBLICAN SCIENTIFIC CENTER OF IMMUNOLOGY
AKHMEDJANOVA ZULFIYA ISMAILOVNA
RELATIONS BETWEEN SOME PARAMETERS OF IMMUNITY AND ALLERGOREACTIVITY IN HIV/AIDS
14.00.36 - Allergy and immunology








ABSTRACT OF DOCTORAL DISSERTATION (DSc)
OF MEDICAL SCIENCES
TASHKENT-2017
The subject of doctoral (DSc) dissertation is registered in the Supreme Attestation Commission at the Cabinet of Ministers of the Republic of Uzbekistan in №В2017.2.DSc/Tib146.
Doctoral dissertation has been carried out in Republican scientific center of immunology
Abstract of the thesis in three languages (Uzbek, Russian, English) on web page to address ([ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ]) and information-educational portal “ZiyoNet” to address ([ Cкачайте файл, чтобы посмотреть ссылку ])
Scientific
consultant:
Zalalieva Mariyam Valievna
Doctor of Medical Science, professor

Official
opponents:
Nuraliev Nekkadam Abdulaevich
Doctor of Medical Science, professor
Yldashev Kaxramon Kholdarovich
Doctor of Medical Science
Gulamov Nariman Gulamovich
Doctor of Medical Science, professor

Leading
organization:
Kuban State Medical University

Defense will take place «___» _____________2017 at _____ at the meeting of scientific council number 14.07.2016.Tib.16.01. at the Republican Scientific Center of Immunology and Tashkent Medical Academy to address: 100060, Uzbekistan, Tashkent, acad. Ya. Gulomov street, 74. Phone/fax : (99871) 233-08-55, е-mail: [email protected]
Doctoral dissertation is registered in the Information-resource Centre at the Republican Scientific Center of Immunology № , it is possible to review it in IRC (100060, Uzbekistan, Tashkent, acad. Ya. Gulomov street, 74. Phone/fax : (99871) 233-08-55).
Abstract of dissertation sent out on «___» ______________ 2017
(mailing report № _______on _________ 2017)













Aripova T.U.
Chairman of scientific council on award
scientific degrees, doctor of medical sciences, MD, professor
Kamalov Z.S.
Scientific secretary of scientific council on award
scientific degrees, doctor of medical sciences, MD, professor
Ismailova A. A.
Chairman of scientific seminar under scientific council
award of scientific degrees, doctor of medical sciences, MD
INTRODUCTION (abstract of doctoral (DSc) dissertation)

The urgency and relevance of the dissertation topic. In Uzbekistan, pandemic of HIV/AIDS continues to develop actively, despite of the undertaken counteraction measures. In 1999-2005, the development of HIV epidemics was supported by consumers of injectable drugs. However, since 2005, the disease began to actively spread through sexual transmission, causing an increase of women and children with HIV.
The aim of researchwork is to estimate the of allergic reactivity and several immunological parameters during different stages of HIV/AIDS, in relation to microelement structure.
The tasks of researchwork: to research prevalence and frequency of opportunistic infections and accompanying diseases, during progressing of HIV/AIDS diseases; to study clinical features of allergy in HIV-infected patients and structure of hypersensitivity to domestic, pollen, mycotic and other allergens at different stages of HIV-AIDS disease; to define sensibilization and level of antibodies to Candida alb. at different stages of HIV infection; to reveal features of hypersensitivity of delayed type (HDT) to tuberculin at different stages of HIV/AIDS disease; to study dynamics of IgE level in HIV-infected patients depending on the amount of CD4 lymphocytes in allergosis, CH, CB, and ТВС; to determine the amount of histamine at different stages of HIV/AIDS disease; to evaluate concentration of macro and microelements in hair of HIV-infected persons during progressing of immunodeficit; to perform correlational analysis between the absolute amount of CD4 lymphocytes and parameters of macro and microelements.
The object of the research work were 628 HIV-infected patients at different stages of HIV, who are under observation in the Republican Center of AIDS Control in the Urban Centre of AIDS.
Scientific novelty of the research work is as follows: for the first time in Uzbekistan, the structure of allergo-diseases in HIV-infected patients, at different stages of the disease progression, has been studied; Estimation of HIT and HDT in HIV-infected patients was carried out. The role of sensibilization to fungi (a sort of Candida alb.), to tuberculin, and to the progression of HIV infection has been shown; the estimation of the histamine amount at different stages of HIV/AIDS disease has revealed the increase in histamine; the complex estimation of the contents of basic structural macroelements and some essential microelements in HIV-infected patients depending on СD4-lymphocytes revealed disbalance during the progression of the disease; deficiency of IgE, for the first time, has been revealed at a medicinal allergy in HIV infected persons; the correlation analysis between certain parameters has been performed, which allowed to reveal dynamics of interrelations in the progression of HIV/AIDS disease.
Implementation of research results:
The obtained results allow timely prediction of clinical events of allergosis in HIV-infection and to perform proper interventions.
Sensibilization to fungi (type of Candida alb.) is a predictive marker of transmission of HIV/AIDS disease from one stage to another. This enables early and adequate treatment of candidosis.
Revealed anergy to tuberculin has shown that it is impossible to use the Mantoux test to diagnose tuberculosis in HIV-infected patients.
Immunodeficiency by IgE can serve as a criterion for the appearance of drug allergy to ARVT .
The disturbance of macro and microelement balance indicated the necessity of correction of water-salt metabolism and antioxidant system from early stages of the disease.
The outline of thesis:
1. It has been revealed that during progressing of HIV/AIDS disease the growth of the patients with allergic diseases (18,8 % at the second stage, 40,6% at the third and four stages), with CH(16,7 at the second stage, 63,2 % at the third stage, 69,7 % at the fourth stage), with ТВС (8,3 % at the second stage, 10,5 % at the third stage, 39,5 % at the fourth stage), with candidiasis (25 %, 60,5 %, 55.3 %), with bronchopulmonary pathology (58,3 % at the second stage, 49,9 % at the third stage, 60,3 % at the fourth stage of disease), with disorders of CNS, attenuated stress resistance is observed.
2. In structure of allergic signs in HIV-infected patients there were revealed: urticaria in 29 %, broncho-pulmonary pathology with allergy signs in 18 %, allergic rhinitis in 15 %, drug allergy in 13 %, atopic dermatitis in 11 %, food allergy in 7 %, pollinosisin 8 %.
3. It is established, that the intensity HSIT by results of skin tests to pollen, domestic and food allergens is reduced in process of reduction of the absolute contents CD4 lymphocytes.
4. According to the findings of HSDT there is revealed anergy to tuberculin at the 2, 3, and 4 stages, that reflects deficit of T-cellular chain of immunity.
5. There is evaluated the growth of antibodies to Candida albicans at the asymptomatic stage of HIV-AIDS disease arising to 4 stage, that may serve as prognostic marker of the candidiasis development.
6. There is defined, on the average, growth of IgE at all stages of disease: at the asymptomatic stage in 53,8%, at the stage of secondary signs in 60%, at the stage of AIDS in 53,3%.
7. The growth IgE is observed at HIV- infected patients with allergy diseases (83 %, 66 %, 54 %), with CH (62,5 %, 77,3 %, 42,8 %), with CB (62,5 %, 77,3 %, 42,8 %), with tuberculosis (66,7. %, 75 %, 0 %) accordingly to stages.
8. Deficiency of Ig Е, for the first time, is established at a medicinal allergy to АRVT preparations, that is necessary to be taken into account at the choice of therapy.
9. It is established, that the contents of histamine in all HIV- infected patients raises, irrespective of accompanying diseases, opportunistic infections and absolute contents of CD4-lymphocytes.
10. The disturbance of the fluid-and-electrolyte balance and antioxidant system was revealed in HIV-infected patients expressing in deficiency of structural macroelements (Cl, Ca, K, Na), essential microelements (Fe, Cu, Se, Zn, Cr, With), and also toxic (Sc, Rb, Sb, Сd, Hb, As).
11. It is revealed, that at HIV-infected patients the quantity of correlation communications decreased between microelements and CD4 contents during disease progressing more than 3 times (41 strong communication at the initial stage and 13 strong communications at the stage of AIDS) is indicates about failure of body adaptation ability.








































ЭЪЛОН КИЛИНГАН ИШЛАР РУЙХАТИ
СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ
LIST OF PUBLISHED WORKS

I блим (I часть, I part)
.
1.Макро- микроэлементы в жизнедеятельности ВИЧ-инфицированного организма. // З.И. Ахмеджанова, Е.А.Данилова. Изд-во “LAMBERT Academic Publishing. Германия, 2015, 87 с.
2.Залялиева М.В., Агзамова Л.С., Осипова С.О., Давидян М.И., Ахмеджанова З.И. Иммуноглобулины классов А, М,G,E и антител к грибам Кандида при ВИЧ-инфекции // Журнал теоретической и клинической медицины.Ташкент, 2005.-№ 2.-С. 111-113. (14.00.00, № 3)
3. Ахмеджанова З.И., Залялиева М.В., Аскарова Л.И., Прохорова Р.С., Ахмеджанов Р.И Изучение аллергологических аспектов патогенеза ВИЧ-инфекции // Журнал теоретической и клинической медицины. Ташкент, 2009.-№ 1.-С. 84-86.(14.00.00, № 3)
4.Залялиева М.В, Ахмеджанова З.И, Макшаева Э.Т., Мирахмедова Н.Н., Аскарова Л.И., Атабеков Н.С., Гиясова Г.М. Значение иммунологических и генетических факторов в развитии ВИЧ-инфекции в Узбекистане // Журнал теоретической и клинической медицины. Ташкент,2010.-№ 5.-С. 18-20. (14.00.00, № 3)
5.Ахмеджанова З.И., Аскарова Л.И., Залялиева М.В., Исаева Г.Н. Зависимость реакции гиперчувствительности замедленного типа от показателей СД4 лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных// Журнал теоретической и клинической медицины.Ташкент,2010.-№ 5.-С. 113-115. (14.00.00, № 3)
6.Ахмеджанова З.И., Залялиева М.В., Давис Н., Аскарова Л.И. IgE у ВИЧ- инфицированных с аллергозами // Журнал теоретической и клинической медицины. Ташкент, 2011-№5.-С.96-98. (14.00.00, № 3)
7. Ахмеджанова З.И., Залялиева М.В., Исаева Г.Н. Изучение содержания гистамина у ВИЧ-инфицированных пациентов с хроническим гепатитом// Инфекция, иммунитет и фармакология. Ташкент, 2011.-№4-5.-С.166-169. (14.00.00, № 15)
8. Ахмеджанова З.И., Аскарова Л.И.. Мирахмедова Н.Н.. Бегишева Р.Р., Залялиева М.В. Личностно-психологические особенности у ВИЧ-инфицированных и здоровых лиц // Журнал теоретической и клинической медицины. Ташкент,2012.-№ 3.-С.116-118 (14.00.00, № 3)
9.AkhmejanovaZ.I. Zalyalieva M.V., Brgisheva R.R. Influence of histamine on immunoregulation of HIV infected patients// International jornal of collaborative research on internal medicine and Public health Vol.4, N6, 2012, P.1084-1091, (40) Research Gate, Impact factor 0,77.
10. Akhmejanova Z.I. Allergoreactivity as a eredictor of the severity of HIV infection// International jornal of collaborative research on internal medicine and Public health. Vol.4, N7, 2012, P.1337-1345, (№40) Research Gate, Impact factor 0,77.
11. Ахмеджанова З.И., Данилова Е.А., Урунова Д.М. , Исаева Г.Н., Ишмакова Р.Р. Нарушение концентрации некоторых макроэлементов при ВИЧ-инфекции // Инфекция, иммунитет и фармакология. Ташкент, 2015.-№ 6.-С.13-15. (14.00.00, № 15)
12. Ахмеджанова З.И., Урунова Д.М., Исаева Г.Н., Ишмакова Р.Р., Мирахмедова Н.Н., Аскарова Л.И., Сафиуллин А.И. Распространенность и частота сопутствующих и оппортунистических заболеваний на разных стадиях ВИЧ-инфекции // Журнал теоретической и клинической медицины. Ташкент,2015.- №4.- С. 166-168. (14.00.00, № 3)
13. Ахмеджанова З.И., Урунова Д.М. Нарушения микроэлементной системы у ВИЧ – инфицированных пациентов с аллергозами // Российский аллергологический журнал. Москва, 2016.-№ 3, т.2.-С.120-121(14.00.00, № 120)

II булим ( II часть, II part)

14. Залялиева М.В., Давидян М.И., Ахмеджанова З.И., Агзамова Л.С., Якубова Ш.Х. Анализ иммунных иммунных нарушений у ВИЧ-инфицированных с поражением дыхательных путей// «Конференция по болезням органов дыхании». Материалы научно-практической конференции. Центрально-Азиатский медицинский журнал. Бишкек.- Т. IX, 2003. -С. 14.
15. Агзамова Л.С., Ахмеджанова З.И., Залялиева М.В., Давидян М.М. Частота обнаружения антител к грибам рода Кандида на разных стадиях ВИЧ-инфекции. // Журнал теоретической и клинической медицины. Ташкент, 2005.-№ 4.- С. 69-70.
16. Ахмеджанова З.Т., Агзамова Л.С., Залялиева М.В., Ахмеджанов Р.И. Исследование IgE и гиперчувствительности немедленного типа к грибам рода Сandida при ВИЧ-инфекции//«Актуальные вопросы иммунологии и аллергологии». Материалы конференции.Санкт Петербург. Медицинская иммунология 2006, Т.8, № 2-3.-С.195-196.
17. Иммунный ответ на Candida albicans при ВИЧ/СПИД //Залялиева М.В., Ахмеджанова З.И., Ярулина Г.Д., Осипова С.О., Гиясова Г.М. // Материалы международного Евро-Азиатский конгресс по инфекционным болезням. Витебск.- 2008, Т.1.-С.88-89.
18.Залялиева М.В., Аскарова Л.И., Турбанова У.В., Ахмеджанова З.И Особенности гуморального иммунитета у ВИЧ-инфицированных// «Инфекционные болезни современные проблемы диагностики и лечения». Материалы Российская научно-практической конференции. СПб.- 2008 г.–С. 88.
19.Залялиева М.В., Яруллина Г.Л., Ахмеджанова З.И.. Оценка сенсибилизации к грибам рода кандида в прогнозе течения ВИЧ/СПИД заболевания// «Вторая конференция по вопросам ВИЧ/СПИД в Восточной Европе и Центральной Азии». Материалы международной конференции. Москва.- 2008.- С.19
20.Исаева Г.Н., Абдуллаева М.А., Ишмакова Р.Н, Залялиева М.В.,Ахмеджанова З.И., Лабораторные показатели эффективности антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных // «Актуальные проблемы гематологии и трасфузиологии. Материалы II съезда гематологов и трансфузиологов Узбекистана. Ташкент.- 2009 .-С.33.
21. Ахмеджанова З.И «Частота аллергических заболеваний у ВИЧ- инфицированных»// Российская научно-практическая конференция Санкт-Петербург. Медицинская иммунология. Т.11, №4-5, 2009 .-С.380 (14.00.00, № 80)
22.Ахмеджанова З.И.«Аллергоисследования у ВИЧ- инфицированных» //«Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики инфекционных и паразитарных заболеваний». Материалы V Международной научно-практической конференция. Ташкент.- 2009.-С.54-55.
23. Ахмеджанова З.И «Показатели иммунитета и аллергической реактивности у ВИЧ-инфицированных»// «Третья конференция по вопросам ВИЧ/СПИД в Восточной Европе и Центральной Азии». Материалы V Международной научно-практической конференции. Москва, 2009, т.1.-С.46-47
24. Ахмеджанова З.И, Давидян М.И., Ташланова У.А «Распространенность оппортунистических инфекций при ВИЧ/СПИД заболевании»//«Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики инфекционных и паразитарных заболеваний»: Материалы V Международной научно-практической конференции. Ташкент.- 2009.-С.59-60.
25. АkhmedjanovaZ. «Antigen Candidates tasindicator of HIV infection» International Confereceon Prison Health Protection. Madrid, Spain, 2009.-Р.91
26. Ахмеджанова З.И «Показатели гиперчувствительности немедленного и замедленного типа у ВИЧ-инфицированных» //«Вызовы и уроки двойной эпидемии». Материалы Центрально-азиатской научно-практической конференции ВИЧ/ТБ. Киргизия, Иссык-куль, 2009.-С.77-80.
27. Ахмеджанова З.И «Изучение кожной реактивности немедленного типа на внутрикожное введение аллергена Candida у пациентов на разных стадиях ВИЧ – инфекции»// Вестник врача, 2009.-№ 3.-С.356-357.
28. Ахмеджанова З.И., Данилова Е.A., Ахмеджанов Р.И Особенности микроэлементного состава волос у ВИЧ – инфицированных женщин. Материалы научно-практической конференции «СоCлом она, соCлом бола – соCлом авлод гарови». Ташкент, 2010.-С. 101.
29. Ахмеджанова З.И., Данилова Е.А., Ахмеджанов Р.И Изменение отдельных макро-микроэлементов у ВИЧ – инфицированных с аллергией Материалы научно практической конференции «Современные подходы в диагностике, профилактике и лечении ВИЧ-инфекции». Ташкент, 2010.-С. 89.
30. Ахмеджанова З.И., Залялиева М.В., Исаева Г.Н., Ишмакова Р.Н., Абдуллаева М.А.Соотношение показателей вирусной нагрузки и гистамина у ВИЧ-инфицированных.//«Современные подходы в диагностике, профилактике и лечении ВИЧ-инфекции». Материалы научно практической конференции. Ташкент, 2010.-С. 89-90.
31. Akhmedjanova Z.I. «Histamin elevelsin HIV infected patients» 14thInternational Congress of immunology Kobe, Japаn.2010.-P. 64
32. Akhmejanova Z.I. Disbalance of some of the macro and micro elements in HIV infected patients. 4th International Online Medical Conference, March 5, 6, 7, Review of Global Medicine and Healthcare Research. Volume 2 number 1 (2011) P.7-16.
33. Akhmedjanova Z. Changing the Levels of IG E in HIV Infected Patients according to CD4 Cell, 11th Annual Meeting of the Federation of Clinical Immunology Societies (FOCIS 2011), Washington,-Р.106.
34.Ахмеджанова З.И., Залялиева М.В., Мирахмедова Н.Н., Аскарова Л.И. Cравнительная оценка содержания гистамина у ВИЧ - инфицированных с различными заболеваниями//«Инфекционные болезни и проблемы их решения» Материалы научно-практической конференции. Ташкент, 2011.-С.46.
35. Ахмеджанова З.И., Данилова Е.А. Изучение некоторых структурных эссенциальных у ВИЧ-инфицированных женщин.//Материалы 4-й всероссийской конференции «Иммунология репродукции». Российский иммунологический журнал. Москва. 2012.Т.6(14), № 2(1).-С.24-25.
36.Ахмеджанова З.И., Данилова Е.А., Ахмеджанова Р.И. Нарушение незаменимых микроэлементов в составе волос у ВИЧ-инфицированных женщин. «Olima Аёллар фан ва таълим тизимда» Материалы Республиканского научно-практической конференции. Ташкент.- 2013.-С. 164-165.
37.Взаимосвязь психоэмоционального состояния с CD4 лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных. Ахмеджанова З.И., Баратова В.Д. Терапевтический вестник Узбекистана. Ташкент, 2013.-№4.-С. 226. (14.00.00, № 7)
38. Психологические аспекты при лечении ВИЧ-инфицированных в практике врача. Терапевтический вестник Узбекистана. Ташкент, 2013.-№4.-С. 227-228. (14.00.00, № 7)
39. Ахмеджанова З.И., Ахмеджанов Р.И. Изменение состояния ВИЧ – инфицированных в зависимости от питания, с учетом нарушения микроэлементного состава // Материалы III международной интернет - конференции «Актуальные проблемы биохимии и биотехнологии». Казань, 2012.-С.50-61.
40. Z. Akhmedjanova, Z. Akhmedova, E. Danilova, D. Akhmedjanov. Changing the content of Cl, Ca, K, Na in the hair of HIV-infected patients depending on the concentration of CD4 lymphocytes. //17th International Congress on Infectious Diseases. Satellite Symposia Program and Abstracts. Hyderabad, India. -2016.-C. 377.
41.Ахмеджанова З.И. Что объединяет патологии? Материалы научно-практической конференции «Инфекция и лекарственная резистентность», Ташкент.-2017. -С.46-47.



Автореферат «Nazariy va klinik tibbiyot jurnali» таcририятида таcрирдан тказилди










13PAGE \* MERGEFORMAT141415


13PAGE \* MERGEFORMAT145915



Кандидоз профилактикаси, даволаш.

Candida alb экма ва нажас микроскопияси .

Скарификацион синамалар

ОИВ инфекцияли беморлар

Сров, анамнез, крик

Candida антитаначаларни аниKлаш

ОИВ инфекцияли беморлар


Психологик тренинг



Беморларни Kитиш

Антигистамин даво фонида АРТ буюриш

Антигистамин препаратлар

Элиминацион пархеза

АРТга аллергия

Сров, анамнез, крик
Аллергопатологияга шубха

Даволаш

Аллергопатология

Аллерголог консультацияси

Аллергологик анамнезни йиCиш

Умумий Kон зардобида IgEни аниKлаш

IgE нинг паст крсаткичи

IgEнинг юKори крсаткичи

Кузатиш, лозим топилганда препарат бекор Kилинади


АРТ схемасини згартириш

Профилактика, лечение кандидоза.

Посев и микроскопия кала
наCandidaalb.

Определение антител на Candida alb.

Скарификационные пробы

ВИЧ-инфицированные пациенты

Опрос, анамнез, осмотр

ВИЧ-инфицированные пациенты

Психологический тренинг



Обучение пациентов

Назначение АРВТ на фоне антигистаминной терапии

Антигистамин-ные препараты

элиминационная диета

Наблюдение, при необходимости
отмена препарата


Изменение схемы АРВТ

Пониженный IgE

Аллергия на АРВТ

Опрос, анамнез, осмотр
Подозрение на аллергопатологию

Лечение

Аллергопатология

Повышенный IgE

Консультация аллерголога

Сбор аллергологического анамнеза

Уровень общего сывороточного IgE



ђ Заголовок 1 ђ Заголовок 2 Заголовок 3 ђ Заголовок 4 ђ Заголовок 5 ђ Заголовок 6 ђ Заголовок 7 ђ Заголовок 8 ђ Заголовок 915

Приложенные файлы

  • doc 7767347
    Размер файла: 622 kB Загрузок: 0

Добавить комментарий