Чтобы посмотреть этот PDF файл с форматированием и разметкой, скачайте его и откройте на своем компьютере.
D
ac
iH
ep
(даклатасвир)
Инструкция по применению:
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА:
Противовирусное средство.
Код ATX:
J05AX14.
Даклатасвир
–
это ингибитор вирусного (вируса гепатита С) белка
NS5A, который используется при репликации вируса гепатита С
внутри клеток печени (гепатоцитов) и, таким образом, препятствует
поступлению вируса из зараженных гепатоцитов в кровь. Благодаря
такому действию, удается предотвратить распространение вируса в
организме.
ФАРМАКОДИ
НАМИКА:
Даклатасвир представляет собой выс
окоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С
(ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих РНК и ДНК содержащих вирусов, включая
вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5A(
NS5A),многофункционального протеина,
необходимого для репликации ВГС, и таким образом подавляет два этапа жизненного цикла вируса
-
репликацию вирусной РНК и сборку вирионов.
СОСТАВ ПРЕПАРАТА
DACIHEP
Dacihep
выпускается в виде
таблеток
, содержащих
60 мг действующего вещества.
Действующим веществом является
Даклатасвир
.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Фармакоди
намика:
Даклатасвир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса
гепатита С
(ВГС) и не обладает выраженной акти
вностью против прочих РНК и ДНК
содержащих вирусов, включая
вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
Даклатасвир является
ингибитором неструктурного белка
5A(NS5A),
многофункционального протеина, необходимого
для репликации ВГС, и таким образом
п
одавляет два
этапа жизненного цикла вируса
-
репликацию вирусной РНК и сборку вирионов.
На основании данных, полученных
in vitro,
и данных компьютерного моделирования показано,
что
даклатасвир взаимодействует с N
-
концом в пределах домена 1 белка, который может
вызывать
структурные искажения, препятствующие реализации функций белка NS5A.
Установлено, что препарат является мощным пангенотипическим ингибитором комплекса
репликации
вируса гепатита С генотипов 1а, 1b,2а, 3а, 4а, 5а и 6а со значениями эффективной
концентрации (50 %
снижение, ЕС50) от пикомолярных до низких наномолярных.
При клеточных количественных анализах репликонов значения ЕС50даклатасвира варьируют от
0,001 до
1,25 нМ при генотипах 1a, 1b, 3a, 4a, 5a и 6a и от 0,034 до 19 нМ при генотипе 2а.
Кроме
того, даклатасвир
ингибирует вирус гепатита С генотипа 2а (HF:
-
1)при значении ЕС50, равном 0,020 нМ. При генотипе 1а у
инфицированных пациентов, не
получавших ранее лечения, однократная доза даклатасвира 60 мг
приводит к среднему снижению
вирусной на
грузки, измеренной через 24 часа, на 3,2 log10 МЕ/мл.
Исследования на культуре
клеток также показали усиление противовирусного действия препарата при
совместном
применении с интерфероном альфа и ингибиторами протеазы NS3, ненуклеозидными
ингибиторами ВГС N
S5B,
нуклеозидными аналогами NS5B.
Со всеми перечисленными группами препаратов не было отмечено антагонизма
противовирусного
эффекта.
Резистентность в культуре клеток:
Замены аминокислот, вызывающие резистентность к даклатасвиру у генотипов ВГС 1
-
6, были
выделены в
клеточной системе репликона и наблюдались в N
-
терминальной области 100
аминокислотного остатка
NS5A. L31V и Y93: являлись часто наблюдаемыми в генотипе 1b, а
замены М28Т, L31V/M, Q30E/:/R и
Y93C/:/N были часто наблюдаемыми в генотипе 1a.
Едини
чные замены аминокислот в целом вызывают низкий уровень резистентности (ЕС50 < 1 нМ
для L31V, Y93:) для генотипа1b и более высокие уровни резистентности для генотипа 1а (до 350
нМ для
Y93N). Принципы возникновения резистентности в клинической практике были
сходными с принципами
возникновения резистентности, наблюдаемыми
in vitro.
Резистентность в клинических исследованиях:
Эффект исходного полиморфизма ВГС в ответ на терапию
В ходе проведенного исследования связи между естественно возникающими исходными
за
менами NS5A (полиморфизм) и исходом лечения было установлено, что влияние NS5A полиморфизма
зависит от схемы терапии.
Терапия комбинацией препаратов Даклатасвир+Асунапревир
В клинических исследованиях ==
-
=== фазы эффективность комбинации
Даклатасвир+Асуна
превир
была
снижена у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1 b с исходными
заменами NS5A L31и/или Y93:. 40 %
(48/119) пациентов с заменами №5А L31 и/или Y93: достигали устойчивого вирусологического ответа
(УВО12) по сравнению с 93 % (686/742)
пациентов б
ез данных видов полиморфизма. Исходная
распространенность замен NS5А L31 и Y93: составляла 14 %͖ 4 %
-
для L31 отдельно, 10 %
-
для Y93:
отдельно и 0,5 %
-
L31 + Y93H.
Из 127 случаев вирусологической неэффективности при исходной замене NS5A у 16 % была
тол
ько L31,у 38
%
-
только Y93: и у 2 %
-
L31 + Y93H.
Терапия комбинацией препаратов Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон
альфа+Рибавирин
Из 373 пациентов, которым проводилось секвенирование, в исследовании данной комбинации у
42
п
ациентов имелись исходные замены, связанные с резистентностью к даклатасвиру. Из
данных 42
пациентов 38 достигли УВО12, у 1 пациента была невирусологическая
неэффективность и у 3 пациентов
наблюдалась вирусологическая неэффективность (у 1 пациента
с геноти
пом 1а имелись замены NS5A
-
L31M
и у 1
-
NS5A
-
Y93F на исходном уровне͖ у 1
пациента с генотипом 1b имелась замена NS5A
-
L31M на
исходном уровне).
Фармакокинетика:
Фармакокинетические свойства даклатасвира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и
паци
ентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С. После многократного перорального
приема даклатасвира в дозировке 60 мг один раз в сутки в комбинации с пэгинтерфероном альфа
и рибавирином среднее значение (коэфициент изменчивости, %) максимальной концентр
ации (Cmax)
даклатасвира составляло 1534 (58) нг/мл, площади под кривой "концентрация
-
время" (AUC0
-
24ч)
составляло 14122 (70) нг*ч/мл и минимальной концентрации (Cmin) составляло 232 (83)
нг/мл.
Всасывание:
Абсорбция быстрая. Максимальная концентрация дак
латасвира наблюдается через 1
-
2 часа после
приема внутрь. AUC, Cmax и Cmin в крови являются дозозависимыми, стабильный уровень
даклатасвира в плазме крови наблюдается на 4 день применения препарата при приеме внутрь 1
раз в
сутки. Исследования не выявили
различий в фармакокинетике препарата у больных
гепатитом С и
здоровых добровольцев. Исследования
in vitro,
проведенные с человеческими
клетками Сасо
-
2, показали,
что даклатасвир является субстратом для Р
-
гликопротеина (P
-
gp).Абсолютная биодоступность преп
арата
составляет 67%.
В исследованиях на здоровых добровольцах было установлено, что однократный прием
даклатасвира 60
м
г через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира (около 1000
Ккал с содержанием жиров
около 50 %) снижает Сmax препарата в к
рови на 28% и AUC на 23% .
Прием препарата после легкого приема пищи (275 Ккал с содержанием жиров около 15%) не
изменял
концентрацию препарата в крови.
Распределение:
Объем распределения даклатасвира (Vss) после однократного внутривенного введения
100 мк
г препарата
составляет 47 л. Связь с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый
диапазон от 1 мг до 100 мг) и
составляет 99%.
Метаболизм:
В исследованиях
in vitro
установлено, что даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A,
при этом CYP3A4 являет
ся основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм препарата.
Метаболиты с содержанием более 5% от концентрации исходного вещества отсутствуют.
Выведение:
После перорального приема здоровыми добровольцами однократных доз даклатасвира, меченого
радиоак
тивным углеродом С14 (*14C+
-
даклатасвир), 88% всей радиоактивности выводилось с
калом (53% в
неизмененном виде), 6,6% выделялось с мочой (преимущественно в неизмененном
виде).
После многократного приема даклатасвира ВГС
-
инфицированными пациентами, период
полувыведения даклатасвира варьировал от 12 до 15 ч. У пациентов, которые принимали
даклатасвир в таблетках 60 мг с последующим внутривенным введением 100 мкг *13C, 15N+
-
даклатасвира,
общий клиренс составлял 4,24 л/ч.
Пациенты с нарушением функции почек:
Сравнение величины AUC у пациентов с инфекцией ВГС и нормальной функцией почек (клиренс
креатинина (КК) 90 мл/мин) и пациентов с инфекцией ВГС с нарушениями функции почек (КК
60, 30 и 15
мл/мин) показало увеличение AUC на 26%, 60% и 80% (несвязанная AUC
-
18%, 39%,
51%) соответственно.
У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, требующей
проведения гемодиализа,
наблюдалось повышение AUC на 27% (связанной
-
на 20%) по
сравнению с пациентами с нормальной
функцией почек. Статистический популяционны
й анализ
пациентов с инфекцией ВГС показал увеличение
AUC у пациентов с легкой и умеренной
почечной недостаточностью, однако величина этого повышения не
является клинически
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ:
Лечение хронического гепатита С у пациентов с компенсиров
анным заболеванием печени (включая
цирроз) в следующих комбинациях препарата даклатасвир:
-
с препаратом асунапревир для пациентов с вирусом гепатита генотипа 1b͖
-
с препаратами асунапревир, пэгинтерферон альфа и рибавирин
-
для пациентов с вирусом гепати
та
генотипа 1
;
-
с препаратом софосбувир для пациентов с вирусом гепатита 1
-
6
.
ПРИМЕНЕНИЕ С ОСТОРОЖНОСТЬЮ:
Поскольку препарат применяется в виде комбинированной схемы, комбинированную терапию следует
применять с осторожностью при состояниях, описанных в
инструкциях по применению каждого препарата,
входящего в состав схемы (софосбувир, асунапревир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин).
Безопасность применения комбинированной терапии не изучалась у пациентов с
декомпенсированными
заболеваниями печени, а та
кже у пациентов после трансплантации
печени.
Совместное применение препарата Даклинза с другими препаратами может привести к
изменению концентрации как даклатасвира, так и действующих веществ других препаратов
Таблица 1
:
Рекомендуемые схемы и продолжительность лечения для комбинированной терапии с
использованием препарата Дакл
атасвир
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ ПРЕПАРАТА ДАКЛАТАСВИР
•
Препарат не должен применяться в виде монотерапии͖
•
Гиперчувствительность к
даклатасвиру и/или любому из вспомогательных компонентов препарата͖
•
В комбинации с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (вследствие снижения концентрации
даклатасвира в крови и снижения эффективности), такими как:
-
противоэпилептические ср
едства (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин)͖
-
антибактериальные средства (рифампицин, рифабутин, рифапентин)͖
-
системные глюкокортикостероиды (дексаметазон)͖
-
растительные средства (препараты на основе Зверобоя продырявле
нного (:ypericum
Perforatum));
•
Одновременное применение умеренных индукторов изофермента CYP3A4 противопоказано при
применении схем, включающих асунапревир (см. инструкцию на препарат Сунвепра)͖
•
При наличии противопоказаний к применению препа
ратов комбинированной схемы (асунапревир
и/или пэгинтерферон альфа+рибавирин)
-
см. инструкции по применению соответствующих
препаратов͖
•
Беременность и период лактации͖
•
Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).
ПРИМЕНЕНИЕ
ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ:
Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. В
исследованиях на животных при применении даклатасвира в дозах, превышающих рекомендованные
терапевтические (в 4,
6 раза (крысы) и в 16 раз (кролики)), не отмечено негативного влияния на
внутриутробное развитие плода, в то время как еще более высокие концентрации препарата (в 25 раз
(крысы) и в 72 раза (кролики)) выявили негативные эффекты как для матери, так и для пл
ода. Женщинам
детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения
Даклатасвиром
и в течение пяти недель после его завершения.
Применение комбинации Даклатасвир+Асунапревир при беременности противопоказано. Неизвестно
,
проникает ли даклатасвир в грудное молоко. Даклатасвир проникал в грудное молоко лактирующих крыс в
концентрациях, превышающих плазменные материнские концентрации в 1,7
-
2 раза, поэтому на время
лечения препаратом
Даклатасвир
кормление грудью следует прек
ратить.
Применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты,
поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающей
рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как
у самих пациенток, так и у
женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию. Терапия рибавирином не должна
начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнеры мужского пола
не будут использовать как минимум 2 эффе
ктивных метода контрацепции, что необходимо как на
протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 месяцев после ее завершения.
В течение этого периода необходимо выполнять стандартные тесты на беременность.
При использовании пероральных противозачато
чных средств в качестве одного из способов
предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы пероральных
противозачаточных средств (содержащих не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона
ацетатом/норэтиндроном).
Исследова
ние интерферонов в опытах на животных было ассоциировано с абортивными эффектами,
возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии
как пациенткам, так и их партнерам следует применять адекватную контрацепцию.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ:
Рекомендуемый режим дозирования
Реко
мендованная доза Даклатасвир
а
составляет 60 мг один раз в сутки независимо от приема пищи.
Препарат следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами (см. Таблицу 1).
Рекомендации по дозам других лекарственных препаратов схемы даны в соответствующих инструкциях по
мед
ицинскому применению. Терапия рекомендуется как пациентам, ранее не получавшим лечение
хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии.
Изменение дозы и приостановка терапии
После начала терапии изменение дозы препарата Даклинза не
рекомендовано.
Для изменения дозы других лекарственных препаратов схемы необходимо ознакомиться
с
соответствующими инструкциями по медицинскому применению. Следует избегать
прерывания лечения͖
однако в случае, если прерывание лечения любым препаратом схем
ы
необходимо по причине возникших
нежелательных реакций, применять препарат Даклинза в
виде монотерапии не следует.
Во время лечения необходимо проводить мониторинг вирусной нагрузки (количество РНК ВГС в крови
пациента). Пациенты с неадекватным вирусологи
ческим ответом в ходе лечения с низкой степенью
вероятности достигнут УВО, также у этой группы есть вероятность развития резистентности. Прекращение
лечения рекомендуется у пациентов с вирусологическим прорывом
-
увеличение уровня РНК ВГС более
чем на 1 l
og
10
от предыдущего уровня.
Пропуск дозы
В случае пропуска приема очередной дозы препарата Даклинза на срок до 20 часов пациенту следует
принять препарат как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии.
Если при пропуске дозы прошло более 2
0 часов от планируемого времени приема препарата, пациенту
следует пропустить прием этой дозы, следующая доза препарата должна быть принята в соответствии с
исходной схемой терапии.
Пациенты с нарушением функции почек
Изменения дозы у пациентов с почечно
й недостаточностью любой степени не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Изменения дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.
В исследованиях при легкой (класс А по шкале Чайлд
-
Пью), умеренной (класс В по шкале Чайлд
-
Пью) и
тя
желой (класс С по шкале Чайлд
-
Пью) печеночной недостаточности не было выявлено значимых
изменений фармакокинетики препарата. Эффективность и безопасность применения при
декомпенсированной печеночной недостаточности не установлена.
Сопутствующая терапия
Сильные ингибиторы изофермента 3А4 системы цитохрома Р450 (CYP3A4).
Дозу препарата Даклинза следует снизить до 30 мг один раз в сутки в случае одновременного
применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3А4 (использовать таблетку 30 мг͖ не следует
раз
ламывать таблетку 60 мг) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и
другие формы взаимодействия»). Одновременное применение мощных и умеренных ингибиторов
изофермента CYP3А4 противопоказано при применении схем,
включающих препарат С
унвепра.
ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ:
Препарат Даклатасвир применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует
ознакомиться с побочным действием лекарственных препаратов, входящих в схему лечения, до начала
терапии. Нежелательные лекарственные реак
ции (НЛР), связанные с применением асунапревира,
пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по применению данных препаратов.
Как и все лекарственные средства
Даклатасвир
может вызывать побочные эффекты
(
не у всех).
При принятии препарата
Да
клатасвир
в сочетании с софосбуви
ром (с или без рибавирина) были
зарегистрированы
следующие побочные эффекты:
Очень часто
(может возникать более, чем у 1 из 10 пациентов)
головная боль, тошнота, усталость
Часто
(может провляться
менее, чем у 1 из 10 пациентов)
снижение аппетита,
плохой сон
мигрень
головокружение
одышку
зуд, сухость кожи, необычная потеря или истончение волос, сыпь
диарея, боли в верхней половине живота, запор, вздутие живота желудка или кишечника, жжение
изжога,
рвота
кашель, заложенность носа, сухость во рту
боли в суставах, боли в мышцахх (не при физической нагрузке)
депрессия, беспокойство, раздражительность
анемия
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗИРОВКА
Препарат
Даклатасвир
не должен использоваться в виде монотерапии.
Препар
ат применяется по одной
таблетке
в день в установленной дозе
60 мг в утреннее время.
Таблетку
нельзя разжевывать или
вскрывать
, необходимо глотать целиком, запивая небольшим количеством воды.
Прием лекарства не зависит от времени приема пищи и
может осуществляться, как во время еды, так и
после.
Курс лечения должен устанавливать врач. Он же устанавливает дозу, проводит ее корректировку, если
параллельно принимаются другие препараты, мешающие действию препарата
Даклатасвир
.
Препарат всегда долж
ен применяться в комплексе с другими лекарственными средствами, например:
рибавирином, Совальди (софосбувир), пэгинтерфероном альфа. Курс лечения может продолжаться от 12
до 24 недель и устанавливается лечащим врачом, в зависимости от особенностей протекан
ия заболевания
у пациента.
Если во время курса терапии с применением
даклатасвира
появились побочные эффекты 1 и 2 степени
тяжести, следует продолжить прием препарата в обычном режиме. При осложнениях высокой степени
тяжести или неэффективности лечения курс необходимо прервать.
Корректировка дозы не требуется у людей, достигших 65
-
лет
него возраста, у пациентов с почечной,
печеночной недостаточностью и циррозом печени.
Даклатасвир
не используется для лечения детей, так как нет полных данных о его влиянии на детский
организм.
Необходимо использовать адекватные методы контрацепции в тече
ние 5 недель после
завершения терапии Даклатасвиром.
ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ
Исследований возможного влияния применения препарата на способность управлять транспортными
средствами и работать с механизмами не п
роводилось. Если пациент испытывает головокружение,
нарушение внимания, нечеткость/снижение остроты зрения (данные НЕ отмечались при использовании
схемы лечения с пэгинтерфероном альфа), которые могут повлиять на способность к концентрации
внимания, ему сл
едует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.
УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:
При температуре не выше 30 °С.
ХРАНИТЬ В НЕДОСТУПНОМ ДЛЯ ДЕТЕЙ МЕСТЕ.
СРОК ГОДНОСТИ:
2 года. Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на
упаковке.
ПРОИЗВОДИТЕЛЬ
:
Cadila Healthcare Ltd.
Zydus Tower,
Satellite Cross Roads,
Ahmedabad
–
380015
Gujarat, India.
Приложенные файлы
