Состав препарата dacihep. Dacihep выпускается в виде таблеток, содержащих 60 мг действующего вещества.


Чтобы посмотреть этот PDF файл с форматированием и разметкой, скачайте его и откройте на своем компьютере.
D
ac
iH
ep

(даклатасвир)


Инструкция по применению:



ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА:


Противовирусное средство.

Код ATX:

J05AX14.

Даклатасвир



это ингибитор вирусного (вируса гепатита С) белка
NS5A, который используется при репликации вируса гепатита С
внутри клеток печени (гепатоцитов) и, таким образом, препятствует
поступлению вируса из зараженных гепатоцитов в кровь. Благодаря
такому действию, удается предотвратить распространение вируса в
организме.

ФАРМАКОДИ
НАМИКА:

Даклатасвир представляет собой выс
окоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С
(ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих РНК и ДНК содержащих вирусов, включая
вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5A(
NS5A),многофункционального протеина,
необходимого для репликации ВГС, и таким образом подавляет два этапа жизненного цикла вируса
-

репликацию вирусной РНК и сборку вирионов.

СОСТАВ ПРЕПАРАТА
DACIHEP


Dacihep


выпускается в виде
таблеток
, содержащих

60 мг действующего вещества.


Действующим веществом является
Даклатасвир
.


ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ


Фармакоди
намика:

Даклатасвир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса

гепатита С
(ВГС) и не обладает выраженной акти
вностью против прочих РНК и ДНК

содержащих вирусов, включая
вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Даклатасвир является

ингибитором неструктурного белка
5A(NS5A),

многофункционального протеина, необходимого

для репликации ВГС, и таким образом
п
одавляет два
этапа жизненного цикла вируса
-

репликацию вирусной РНК и сборку вирионов.

На основании данных, полученных
in vitro,
и данных компьютерного моделирования показано,

что
даклатасвир взаимодействует с N
-
концом в пределах домена 1 белка, который может

вызывать

структурные искажения, препятствующие реализации функций белка NS5A.


Установлено, что препарат является мощным пангенотипическим ингибитором комплекса

репликации
вируса гепатита С генотипов 1а, 1b,2а, 3а, 4а, 5а и 6а со значениями эффективной

концентрации (50 %
снижение, ЕС50) от пикомолярных до низких наномолярных.


При клеточных количественных анализах репликонов значения ЕС50даклатасвира варьируют от

0,001 до
1,25 нМ при генотипах 1a, 1b, 3a, 4a, 5a и 6a и от 0,034 до 19 нМ при генотипе 2а.
Кроме

того, даклатасвир
ингибирует вирус гепатита С генотипа 2а (HF:
-
1)при значении ЕС50, равном 0,020 нМ. При генотипе 1а у
инфицированных пациентов, не

получавших ранее лечения, однократная доза даклатасвира 60 мг
приводит к среднему снижению

вирусной на
грузки, измеренной через 24 часа, на 3,2 log10 МЕ/мл.
Исследования на культуре

клеток также показали усиление противовирусного действия препарата при
совместном

применении с интерфероном альфа и ингибиторами протеазы NS3, ненуклеозидными

ингибиторами ВГС N
S5B,

нуклеозидными аналогами NS5B.

Со всеми перечисленными группами препаратов не было отмечено антагонизма

противовирусного
эффекта.


Резистентность в культуре клеток:

Замены аминокислот, вызывающие резистентность к даклатасвиру у генотипов ВГС 1
-
6, были

выделены в
клеточной системе репликона и наблюдались в N
-
терминальной области 100

аминокислотного остатка
NS5A. L31V и Y93: являлись часто наблюдаемыми в генотипе 1b, а

замены М28Т, L31V/M, Q30E/:/R и
Y93C/:/N были часто наблюдаемыми в генотипе 1a.

Едини
чные замены аминокислот в целом вызывают низкий уровень резистентности (ЕС50 < 1 нМ

для L31V, Y93:) для генотипа1b и более высокие уровни резистентности для генотипа 1а (до 350

нМ для
Y93N). Принципы возникновения резистентности в клинической практике были

сходными с принципами
возникновения резистентности, наблюдаемыми
in vitro.


Резистентность в клинических исследованиях:

Эффект исходного полиморфизма ВГС в ответ на терапию

В ходе проведенного исследования связи между естественно возникающими исходными

за
менами NS5A (полиморфизм) и исходом лечения было установлено, что влияние NS5A полиморфизма
зависит от схемы терапии.


Терапия комбинацией препаратов Даклатасвир+Асунапревир

В клинических исследованиях ==
-
=== фазы эффективность комбинации
Даклатасвир+Асуна
превир
была
снижена у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1 b с исходными

заменами NS5A L31и/или Y93:. 40 %
(48/119) пациентов с заменами №5А L31 и/или Y93: достигали устойчивого вирусологического ответа
(УВО12) по сравнению с 93 % (686/742)

пациентов б
ез данных видов полиморфизма. Исходная
распространенность замен NS5А L31 и Y93: составляла 14 %͖ 4 %
-

для L31 отдельно, 10 %
-

для Y93:
отдельно и 0,5 %
-

L31 + Y93H.

Из 127 случаев вирусологической неэффективности при исходной замене NS5A у 16 % была

тол
ько L31,у 38
%
-

только Y93: и у 2 %
-

L31 + Y93H.


Терапия комбинацией препаратов Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон

альфа+Рибавирин

Из 373 пациентов, которым проводилось секвенирование, в исследовании данной комбинации у

42
п
ациентов имелись исходные замены, связанные с резистентностью к даклатасвиру. Из

данных 42
пациентов 38 достигли УВО12, у 1 пациента была невирусологическая

неэффективность и у 3 пациентов
наблюдалась вирусологическая неэффективность (у 1 пациента

с геноти
пом 1а имелись замены NS5A
-
L31M
и у 1
-

NS5A
-
Y93F на исходном уровне͖ у 1

пациента с генотипом 1b имелась замена NS5A
-

L31M на
исходном уровне).


Фармакокинетика:

Фармакокинетические свойства даклатасвира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и

паци
ентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С. После многократного перорального

приема даклатасвира в дозировке 60 мг один раз в сутки в комбинации с пэгинтерфероном альфа

и рибавирином среднее значение (коэфициент изменчивости, %) максимальной концентр
ации (Cmax)
даклатасвира составляло 1534 (58) нг/мл, площади под кривой "концентрация
-
время" (AUC0
-
24ч)
составляло 14122 (70) нг*ч/мл и минимальной концентрации (Cmin) составляло 232 (83)

нг/мл.


Всасывание:

Абсорбция быстрая. Максимальная концентрация дак
латасвира наблюдается через 1
-
2 часа после

приема внутрь. AUC, Cmax и Cmin в крови являются дозозависимыми, стабильный уровень

даклатасвира в плазме крови наблюдается на 4 день применения препарата при приеме внутрь 1

раз в
сутки. Исследования не выявили
различий в фармакокинетике препарата у больных

гепатитом С и
здоровых добровольцев. Исследования
in vitro,
проведенные с человеческими

клетками Сасо
-
2, показали,
что даклатасвир является субстратом для Р
-
гликопротеина (P
-

gp).Абсолютная биодоступность преп
арата
составляет 67%.


В исследованиях на здоровых добровольцах было установлено, что однократный прием

даклатасвира 60
м
г через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира (около 1000

Ккал с содержанием жиров
около 50 %) снижает Сmax препарата в к
рови на 28% и AUC на 23% .

Прием препарата после легкого приема пищи (275 Ккал с содержанием жиров около 15%) не

изменял
концентрацию препарата в крови.


Распределение:

Объем распределения даклатасвира (Vss) после однократного внутривенного введения

100 мк
г препарата
составляет 47 л. Связь с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый

диапазон от 1 мг до 100 мг) и
составляет 99%.


Метаболизм:

В исследованиях
in vitro
установлено, что даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A,

при этом CYP3A4 являет
ся основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм препарата.

Метаболиты с содержанием более 5% от концентрации исходного вещества отсутствуют.


Выведение:

После перорального приема здоровыми добровольцами однократных доз даклатасвира, меченого

радиоак
тивным углеродом С14 (*14C+
-

даклатасвир), 88% всей радиоактивности выводилось с

калом (53% в
неизмененном виде), 6,6% выделялось с мочой (преимущественно в неизмененном

виде).

После многократного приема даклатасвира ВГС
-
инфицированными пациентами, период

полувыведения даклатасвира варьировал от 12 до 15 ч. У пациентов, которые принимали

даклатасвир в таблетках 60 мг с последующим внутривенным введением 100 мкг *13C, 15N+
-
даклатасвира,
общий клиренс составлял 4,24 л/ч.


Пациенты с нарушением функции почек:

Сравнение величины AUC у пациентов с инфекцией ВГС и нормальной функцией почек (клиренс

креатинина (КК) 90 мл/мин) и пациентов с инфекцией ВГС с нарушениями функции почек (КК

60, 30 и 15
мл/мин) показало увеличение AUC на 26%, 60% и 80% (несвязанная AUC
-

18%, 39%,

51%) соответственно.


У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, требующей

проведения гемодиализа,
наблюдалось повышение AUC на 27% (связанной
-

на 20%) по

сравнению с пациентами с нормальной
функцией почек. Статистический популяционны
й анализ

пациентов с инфекцией ВГС показал увеличение
AUC у пациентов с легкой и умеренной

почечной недостаточностью, однако величина этого повышения не
является клинически


ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ:


Лечение хронического гепатита С у пациентов с компенсиров
анным заболеванием печени (включая
цирроз) в следующих комбинациях препарата даклатасвир:

-

с препаратом асунапревир для пациентов с вирусом гепатита генотипа 1b͖

-

с препаратами асунапревир, пэгинтерферон альфа и рибавирин
-

для пациентов с вирусом гепати
та
генотипа 1
;


-

с препаратом софосбувир для пациентов с вирусом гепатита 1
-
6
.


ПРИМЕНЕНИЕ С ОСТОРОЖНОСТЬЮ:

Поскольку препарат применяется в виде комбинированной схемы, комбинированную терапию следует
применять с осторожностью при состояниях, описанных в
инструкциях по применению каждого препарата,
входящего в состав схемы (софосбувир, асунапревир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин).

Безопасность применения комбинированной терапии не изучалась у пациентов с

декомпенсированными
заболеваниями печени, а та
кже у пациентов после трансплантации

печени.


Совместное применение препарата Даклинза с другими препаратами может привести к

изменению концентрации как даклатасвира, так и действующих веществ других препаратов

Таблица 1
:
Рекомендуемые схемы и продолжительность лечения для комбинированной терапии с
использованием препарата Дакл
атасвир




ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ ПРЕПАРАТА ДАКЛАТАСВИР




Препарат не должен применяться в виде монотерапии͖



Гиперчувствительность к
даклатасвиру и/или любому из вспомогательных компонентов препарата͖



В комбинации с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (вследствие снижения концентрации
даклатасвира в крови и снижения эффективности), такими как:

-

противоэпилептические ср
едства (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин)͖

-

антибактериальные средства (рифампицин, рифабутин, рифапентин)͖

-

системные глюкокортикостероиды (дексаметазон)͖

-

растительные средства (препараты на основе Зверобоя продырявле
нного (:ypericum

Perforatum));



Одновременное применение умеренных индукторов изофермента CYP3A4 противопоказано при
применении схем, включающих асунапревир (см. инструкцию на препарат Сунвепра)͖



При наличии противопоказаний к применению препа
ратов комбинированной схемы (асунапревир
и/или пэгинтерферон альфа+рибавирин)
-

см. инструкции по применению соответствующих
препаратов͖



Беременность и период лактации͖



Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

ПРИМЕНЕНИЕ
ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ:

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. В
исследованиях на животных при применении даклатасвира в дозах, превышающих рекомендованные
терапевтические (в 4,
6 раза (крысы) и в 16 раз (кролики)), не отмечено негативного влияния на
внутриутробное развитие плода, в то время как еще более высокие концентрации препарата (в 25 раз
(крысы) и в 72 раза (кролики)) выявили негативные эффекты как для матери, так и для пл
ода. Женщинам
детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения
Даклатасвиром

и в течение пяти недель после его завершения.


Применение комбинации Даклатасвир+Асунапревир при беременности противопоказано. Неизвестно
,
проникает ли даклатасвир в грудное молоко. Даклатасвир проникал в грудное молоко лактирующих крыс в
концентрациях, превышающих плазменные материнские концентрации в 1,7
-
2 раза, поэтому на время
лечения препаратом
Даклатасвир
кормление грудью следует прек
ратить.

Применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты,
поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающей
рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как

у самих пациенток, так и у
женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию. Терапия рибавирином не должна
начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнеры мужского пола
не будут использовать как минимум 2 эффе
ктивных метода контрацепции, что необходимо как на
протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 месяцев после ее завершения.

В течение этого периода необходимо выполнять стандартные тесты на беременность.

При использовании пероральных противозачато
чных средств в качестве одного из способов
предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы пероральных
противозачаточных средств (содержащих не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона
ацетатом/норэтиндроном).

Исследова
ние интерферонов в опытах на животных было ассоциировано с абортивными эффектами,
возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии
как пациенткам, так и их партнерам следует применять адекватную контрацепцию.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ:



Рекомендуемый режим дозирования

Реко
мендованная доза Даклатасвир
а

составляет 60 мг один раз в сутки независимо от приема пищи.
Препарат следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами (см. Таблицу 1).
Рекомендации по дозам других лекарственных препаратов схемы даны в соответствующих инструкциях по
мед
ицинскому применению. Терапия рекомендуется как пациентам, ранее не получавшим лечение
хронического гепатита С, так и с предшествующей неэффективностью терапии.

Изменение дозы и приостановка терапии

После начала терапии изменение дозы препарата Даклинза не

рекомендовано.

Для изменения дозы других лекарственных препаратов схемы необходимо ознакомиться

с
соответствующими инструкциями по медицинскому применению. Следует избегать

прерывания лечения͖
однако в случае, если прерывание лечения любым препаратом схем
ы

необходимо по причине возникших
нежелательных реакций, применять препарат Даклинза в

виде монотерапии не следует.

Во время лечения необходимо проводить мониторинг вирусной нагрузки (количество РНК ВГС в крови
пациента). Пациенты с неадекватным вирусологи
ческим ответом в ходе лечения с низкой степенью
вероятности достигнут УВО, также у этой группы есть вероятность развития резистентности. Прекращение
лечения рекомендуется у пациентов с вирусологическим прорывом
-

увеличение уровня РНК ВГС более
чем на 1 l
og
10
от предыдущего уровня.

Пропуск дозы

В случае пропуска приема очередной дозы препарата Даклинза на срок до 20 часов пациенту следует
принять препарат как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии.

Если при пропуске дозы прошло более 2
0 часов от планируемого времени приема препарата, пациенту
следует пропустить прием этой дозы, следующая доза препарата должна быть принята в соответствии с
исходной схемой терапии.


Пациенты с нарушением функции почек

Изменения дозы у пациентов с почечно
й недостаточностью любой степени не требуется.


Пациенты с нарушением функции печени

Изменения дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

В исследованиях при легкой (класс А по шкале Чайлд
-
Пью), умеренной (класс В по шкале Чайлд
-
Пью) и
тя
желой (класс С по шкале Чайлд
-
Пью) печеночной недостаточности не было выявлено значимых
изменений фармакокинетики препарата. Эффективность и безопасность применения при
декомпенсированной печеночной недостаточности не установлена.


Сопутствующая терапия

Сильные ингибиторы изофермента 3А4 системы цитохрома Р450 (CYP3A4).

Дозу препарата Даклинза следует снизить до 30 мг один раз в сутки в случае одновременного

применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3А4 (использовать таблетку 30 мг͖ не следует
раз
ламывать таблетку 60 мг) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и
другие формы взаимодействия»). Одновременное применение мощных и умеренных ингибиторов
изофермента CYP3А4 противопоказано при применении схем,

включающих препарат С
унвепра.


ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ:


Препарат Даклатасвир применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует

ознакомиться с побочным действием лекарственных препаратов, входящих в схему лечения, до начала
терапии. Нежелательные лекарственные реак
ции (НЛР), связанные с применением асунапревира,
пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по применению данных препаратов.


Как и все лекарственные средства
Даклатасвир
может вызывать побочные эффекты
(
не у всех).

При принятии препарата
Да
клатасвир
в сочетании с софосбуви
ром (с или без рибавирина) были
зарегистрированы

следующие побочные эффекты:


Очень часто

(может возникать более, чем у 1 из 10 пациентов)



головная боль, тошнота, усталость


Часто

(может провляться

менее, чем у 1 из 10 пациентов)



снижение аппетита,



плохой сон



мигрень



головокружение



одышку



зуд, сухость кожи, необычная потеря или истончение волос, сыпь



диарея, боли в верхней половине живота, запор, вздутие живота желудка или кишечника, жжение
изжога,
рвота



кашель, заложенность носа, сухость во рту



боли в суставах, боли в мышцахх (не при физической нагрузке)



депрессия, беспокойство, раздражительность



анемия


СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗИРОВКА

Препарат
Даклатасвир

не должен использоваться в виде монотерапии.

Препар
ат применяется по одной
таблетке

в день в установленной дозе
60 мг в утреннее время.

Таблетку


нельзя разжевывать или
вскрывать
, необходимо глотать целиком, запивая небольшим количеством воды.
Прием лекарства не зависит от времени приема пищи и
может осуществляться, как во время еды, так и
после.


Курс лечения должен устанавливать врач. Он же устанавливает дозу, проводит ее корректировку, если
параллельно принимаются другие препараты, мешающие действию препарата
Даклатасвир
.


Препарат всегда долж
ен применяться в комплексе с другими лекарственными средствами, например:
рибавирином, Совальди (софосбувир), пэгинтерфероном альфа. Курс лечения может продолжаться от 12
до 24 недель и устанавливается лечащим врачом, в зависимости от особенностей протекан
ия заболевания
у пациента.


Если во время курса терапии с применением
даклатасвира

появились побочные эффекты 1 и 2 степени
тяжести, следует продолжить прием препарата в обычном режиме. При осложнениях высокой степени
тяжести или неэффективности лечения курс необходимо прервать.


Корректировка дозы не требуется у людей, достигших 65
-
лет
него возраста, у пациентов с почечной,
печеночной недостаточностью и циррозом печени.


Даклатасвир

не используется для лечения детей, так как нет полных данных о его влиянии на детский
организм.

Необходимо использовать адекватные методы контрацепции в тече
ние 5 недель после

завершения терапии Даклатасвиром.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ

Исследований возможного влияния применения препарата на способность управлять транспортными
средствами и работать с механизмами не п
роводилось. Если пациент испытывает головокружение,
нарушение внимания, нечеткость/снижение остроты зрения (данные НЕ отмечались при использовании
схемы лечения с пэгинтерфероном альфа), которые могут повлиять на способность к концентрации
внимания, ему сл
едует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

При температуре не выше 30 °С.

ХРАНИТЬ В НЕДОСТУПНОМ ДЛЯ ДЕТЕЙ МЕСТЕ.

СРОК ГОДНОСТИ:

2 года. Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на
упаковке.

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ
:

Cadila Healthcare Ltd.

Zydus Tower,

Satellite Cross Roads,

Ahmedabad


380015

Gujarat, India.




Приложенные файлы

  • pdf 7751756
    Размер файла: 876 kB Загрузок: 0

Добавить комментарий