Артериальное давление должно ежегодно измеряться у детей и подростков ?3 лет. (С). Таблица 2. Причины артериальной гипертензии у детей в зависимости от. возраста. Возраст.


Чтобы посмотреть этот PDF файл с форматированием и разметкой, скачайте его и откройте на своем компьютере.

ПРОЕКТ





КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ


А
ртериальная гипертензия у детей и подростков



1
.

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

1.1. Код(ы) МКБ
-
10


Код

Название

I.10

Эссенциальная (первичная) гипертензия

I.12

Гипертензивная (гипертоническая болезнь) с преимущественным
поражением почек с почечной недостаточностью .

I.13

Гипертензивная (гипертоническая болезнь) с преимущественным
поражением сердца и почек

I.15

Вторичная артериальная гипертензия

I 15.0

Реноваскулярная гипертензия

I 15.1

Гипертензия вторичная по отношению к другим поражениям почек.

I 15.2

Гипертензия вторичная по отношению к эндокринным нарушениям

I 15.8

Другая вторичная гипертензия

I 15.9

Вторичная гипертензия неуточненная



1.2

Дата разработки/ пересмотра
протокола
:
2013 года
/

пересмотр 2017 год
.


1.3 Сокр
ащения, используемы в протоколе:

АГ

артериальная гипертензия

АД

артериальное давление

АКТГ

адренокортикотропный гормон

АПФ

ангиотензинпревращающий фермент

ГЛЖ

гипертрофия левого желудочка

ДАД

диастолическое артериальное давление

ДНК

дезоксирибонуклеиновая кислота

ИМВП

Инфекция м
очевыделительн
ых путей

ИММЛЖ

индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ

индекс массы тела

КТ

компьютерная томография

ЛПВП

липопротеиды высокой плотности

ЛПНП

липопротеиды низкой плотности

МНН

международное непатентованное название

МРТ

магнитно
-
резонансная томография


САД

систолическое артериальное давление

СМАД

суточное мониторирование артериального давления

ТТГ

тиреотропный гормон

Т3

трийодтиронин

Т4

тетрайдтиронин

УД

уровень доказательности

УЗИ

ультразвуковое исследование

ЭКГ

электрокардиография

ЭЭГ

электроэнцефалография


1.4
Пользователи протокола:

врачи детские кардиологи, педиатры, детские
анестезиологи
-
реаниматологи, врач скорой помощи, врачи общей практики,
средний медицинский персонал
.



1.5


Категория пациентов
:

дети
.



1.6 Шкала уровня доказательности

А

Высококачественный мета
-
анализ, систематический обзор РКИ или
крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической
ошибки результаты которых могут быть распространены на
соответствующую популяцию.

В

Высококачественный (++) систематический обзор ко
гортных или
исследований случай
-
контроль или Высококачественное (++)
когортное или исследований случай
-
контроль с очень низким риском
систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском
систематической ошибки, результаты которых могут быть
распространены

на соответствующую популяцию.

С

Когортное или исследование случай
-
контроль или контролируемое
исследование без рандомизации с невысоким риском систематической
ошибки (+).

Результаты

которых могут быть распространены на соответствующую
популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском
систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут
быть непосредственно распространены на соответствующую
популяцию.

D

Описание серии с
лучаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов.

GPP

Наилучшая клиническая практика.


Классы рекомендаций:

Класс I

польза и эффективность диагностического метода или
лечебного
воздействия доказана

и/или общепризнаны

Класс II

противоречивые данные и/или расхождение мнений по поводу
пользы

и
эффективности лечения


Класс

IIа

имеющиеся данны
е свидетельствуют о пользе и
эффективности

лечебного воздействия

Класс IIb

польза и
эффективность менее убедительны

Класс
III

имеющиеся данные или общее мнение свидетельствует о том, что
л
ечение неполезно и

неэффективно
,

и в некоторых случаях может
быть вредным
.


1.7.

Определение
:



Артериальная гипертензия

определяется как состояние, при котором
средний уровень САД и/
или ДАД, рассчитанный на основании трех отдельных
измерений ≥ значения 95
-
го процентиля кривой распределения АД в популяции
для
соответствующего

возраста, пола и роста

у детей до 16 лет.



NB
!

В 16 лет и старше артериальная гипертензия определяется при
повышении систолического АД ≥ 140 мм рт.ст. и/или диастолического
артериального давления ≥

90 мм рт.ст. (1).

Артериальное давление должно ежегодно измеряться у детей и подростков ≥3

лет. (С)




1.8


К
лассификация
АГ:


Классификация
АГ

у детей и подростков в зависимости от степени повышения
артериального дав
ления представлена в
Т
аблице №1
.


Табл
ица
1. Классификация

артериальной
гипертензии у детей и подростков
в зависимости от степени
повышения

(1)


В зависимости от этиологии АГ может быть
первичной
(эссенциальной)


или

вторичной (симптоматической).




Первичная или эссенциальная АГ



самостоятельное заболевание, при
котором основным клиническим симптомом является повышенное САД и/или
ДАД с неустановленными причинами.



Вторичная или симптоматическая АГ



повышение АД, обусловленное
известными причинами


наличием патологических процессов в различных
Категории

0
-
15 лет

САД и/или ДАД
(процентиль)

16 лет и старше

знач САД и/или ДАД (мм
рт.ст.)

Нормальное АД

90

130/85

Высокое нормальное АД

>90 до 95

130
-
139/85
-
89

Гипертензия

�95

≥140/90

Гипертензия
I

стадия

95 до 99 процентилей + 5мм
рт.ст

140
-
150/90
-
99


Гипертензия
II

стадия

99 процентиль + 5 мм рт.ст.

160
-
179/100
-
109

Изолированная
систолическая
гипертензия (
ISH)

САД ≥95 и ДАД <90
процентилей

≥140/90


органах и системах.
Среди детей наиболее часто встречается вторичная или
симптоматическая АГ.

Вторичная артериальная гипертензия:

1)

Ассоциированная с поражени
ем почек:



Ренопаренхиматозная


стрый и хронический гломерулонефрит, рефлюкс
-
нефропатия, хронический пиелонефрит, обструктивные уропатии, дисплазия
почек, поликистоз почек, опухоли почек (опухоль Вильмса), системные
заболевания соединительной ткани (систем
ная красная волчанка, склеродермия,
дерматомиозит), гемолитико
-
уремический синдром, состояние после
трансплантации почки, повреждение почек нефротоксическими препаратами,
радиацией, травма почек
);



Реноваскулярная

(
Фибромышечная дисплазия, гипоплазия и стен
оз почечных
артерий, тромбоз почечных артерий и/или вен, аневризма почечных артерий,
артериовенозные свищи, экстравазальное сдавление почечных сосудов);

2)

Ассоциированная с поражением сердечно
-
сосудистой системы: коарктация
аорты;

3)

Ассоциированная с поражени
ем эндокринной системы
(
синдром Иценко


Кушинга, феохромоцитома, альдостеронизм первичный (болезнь Кона),
гипертиреоидизм, гиперпаратиреоидизм, врожденная гиперплазия
надпочечников, акромегалия );

4)

медикаментозная
АГ
:



симпатомиметики;



амфетамины;



стероиды;



отравления
тяжелыми металлами
;



г
ипервитаминоз D
;



кетамин;



иатрогенная гиперволемия;



оральные
контрацептивы

Частота различных форм артериальной гипертензии в зависимости от возра
ста
представлена в
Таблице

2.


Таблица 2.

Причины артериальной гипертензии
у детей
в зависимости
от
возраста.

Возраст

Этиология АГ

1
-
6 лет

Почечные паренхиматозные

заболевания, реноваскулярная
патология, эндокринная патология, эссенциальная гипертензия.

6
-
12 лет

Почечные паренхиматозные

заболевания, эссенциальная

гипертензия, реноваскулярная патология, эндокринные причины,
коарктация аорты, ятрогенная патология

12


18 лет

Эссенциальная гипертензия, реноваскулярная патология, почечные
паренхиматозные заболевания, эндокринная патология
, коарктация
аорты.



Дополни
тельно, согласно последним рекомендациям европейского общества
кардиологов выделяется 2 формы артериальной гипертензии:



Феномен «гипертонии на белый халат»
-

повышение АД на приеме у врача
при нормальных значениях по данным амбулаторного (СМАД) и домашнего
мониторирования АД
.

Распространенность
в популяции детей и подростков
составляет по разным источникам от 1 до 44%.



Скрытая артериальная гипертензия



характеризуется
нормальным
уровнем АД на приеме у врача, тогда как при домашнем мониторировании и по
данным СМАД фиксируется повышение артериального давления.

Распространенность составляет 10%, скрытая АГ ассоциирована с дальнейшим
прогрессированием в м
олодости.



2.

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

Важность диагностики артериальной гипертензии у детей и подростков.

П
овышенное АД в детском возрасте увеличивает риск развития у взрослых
гипертензии и метаболического синдрома. Подростки с повышенным АД

прогрессируют до стойкой артериальной гипертензии со скоростью 7% в год, а
повышенный ИМТ прогнозирует устойчивые повышения АД. Кроме того,
молодые пациенты с гипертензией испытают ускоренное старение сосудов. Как
аутопсия, так и прижизненные исследования

продемонстрировали повреждения
левого желудочка, связанные с высоким артериальным давлением в молодости.
Э
ти промежуточные маркеры сердечно
-
сосудистых заболеваний, повышенная
масса
левого желудочка, высокий индекс массы тела, повышенная скорость
пульсовой

волны прогнозируют изменения со стороны левого желудочка у
взрослых, что делает необходимым раннее диагностировать и лечить гипертензию
(2,3,4)
.

Р
аспространенность вредных привычек

среди молодежи
,
воздействие табака,
ожирение, гиподинамия и нарушения ди
еты), можно утверждать, что сердечно
-
сосудистые заболевания у взрос
лых берут свое начало в детстве

(5).

Измерение АД при обычных посещениях врача у детей позволяет рано
выявить первичную артериальную гипертензию, а также способствует раннему
обнаружени
ю

а
симптоматической гипертензии. Раннее выявление гипертензии
важно, учитывая большую относительную распространенность вторичных причин
гипертензий у детей, по сравнению со взрослыми.












Диагностические критерии:


Алгоритм диагностики
АГ

у де
тей представлен на
Р
исунке 1.

Р
ис
унок
1
.

Блок
-
схема для диагностики гипертензии, основанной на
процентильном распределении по возрасту, полу и росту.

САД и/или ДАД

Возраст

16 лет
Возраст
≥ 16 лет
Возраст<16 лет

Возраст ≥16 лет

< Р 90
-
го
<130/85 мм рт.ст.
≥Р90
-
го
≥130/85 мм рт.ст.




Нормотензия Повторные измерени
я




< Р 90
-
го

<130/85 мм рт.ст. Р90
-
95
-
го 130
-
139/85
-
90 ≥Р95
-
го ≥

140/90 мм рт.ст.


Нормотензия

Высокое нормальное Гипертензия


Повторные измерения Оценка этиологии и



Органа поражения


Жалобы и анамнез:



Семейный анамнез:



гипертензия у близких родственников;



кардиоваскулярные и цереброваскулярные заболевания;




сахарный диабет;




дислипидемии;




ожирение;




наследственные заболевания почек (поликистоз почек);




наследственные эндокрин
ные заболевания (феохромоцитома,
альдостеронизм, множественные эндокринные неоплазии типа II, болезнь фон
Гиппеля


Линдау (цереброре
тинальный ангиоматоз));




с
индромы, связанные с гипертензией (неофиброматоз).



Клинический анамнез
:




Перинатальный анамнез



в
ес при рождении, срок гестации, маловодие, гипоксия, катетеризация
пупочной артерии;



Предшествующий анамнез
:




гипертензия;




инфекции мочевыделительной системы, заболевания почек и
мочевыводящих путей;




сердечные, эндокринные (включая диабет) или неврологические
заболевания;




задержка
роста.




Симптомы,
свидетельствующие о
вторичной (симптоматической)

гипертензии:



дизурия,
жажда/полиурия, никтурия, гематурия;




отеки, потеря веса, задержка полового созревания;




сердцебиение, потливость, лихорадка, бледность, покраснение;



холодные конечности, перемежающаяся хромота ;



маскулинизация
, первичная аменорея и мужской псевдогермафрод
итизм;



Симптомы, говорящие о повреждении органов
-
мишеней:



головная боль, носовое кровотечение, головокружение, нарушение зрения;




лицевой паралич, судороги, инсульты;




диспноэ
.



Анамнез сна



х
рап, апноэ, сонливость в дневное время



Факторы риска
:



физические упражнения;




диетические предпочтения;




курение, алкоголь;



ожирение и динамика роста;



вес
при рождении, срок гестации;



Прием медикаментов
:




антигипертензивные препараты;




стероиды, циклоспорины, такролимус или другие;




трициклические антидепрессанты, атипические антипсихотики;




противоотечные препараты (диуретики);




оральные контрацептивы, нелегальные препараты;




беременность
.

Физикальное обследование
:




Д
етям с установленной АГ

необходимо рутинное определение веса,
роста,
классификация их по процентилям с дальнейшим определением процентильного
коридора АД.

У

детей с артериальной гипертензией физикальные данные
остаются нормальными, за исключением уровня А
Д

и признаков ожирения.
Однако при проведении физикального обс
ледования
необходимо
обращать
внимание на клинические симптомы,
характерные

для состояний, способных быть
причиной АГ. Перечень характерных признаков представлен в
Т
аблице
3.


Таблица 3.
Физикальный осмотр (признаки состояний, характеризующихся
вторичной
АГ).

Органные и
системные
поражения

Причинный фактор гипертензии

Осложнения
АГ

О
бщие

Замедление роста, бледность
-

хроническая болезнь
почек;

отеки, ожирение, признаки кушенгоида; признаки




синдромов Тернера, Вильямса, Марфана, Клиппель
-
Треноне
-
Вебера
-
Ферштайна

-

Мимса, фон Хиппель
-
Ландау, синдрома множественной эндокринной неоплазии


Кожа

Сыпь, васкулиты, СКВ,

нейрофибромы, подмышечная гиперпигментация, черный
акантоз (аcanthosis nigricans), эластичный псевдоксантоз,
врожденная гиперплазия надпочечн
иков




Глаза

Катаракта, кортикостероидная гемангиобластома,
экзофтальм фон
Хиппель
-
Ландау, гипертиреоидизм.

Гипертензивна
я ретинопатия

Абдоминальны
е поражения

Хроническая окклюзия мезентериальных сосудов (
Mass
),
опухоль Вильмса, нейробластома,
феохромоцитома,
рецессивная и доминантная поликистозная болезнь почек,
обструктивная уропатия и острый почечный тромбоз,
гепатоспленомегалия, рецессивная поликистозная
дисплазия почек

мультикистозная дисплазия почек, артериовенозная
фистула почки, псевдоан
евризмы, мышечные спазмы в
области головы, шеи, живота, спины




Поражение
нервной
системы


Паралич
черепно
-
мозговых
нервов
(особенно III
-
й

и VI пары),
гемипарез или
другие
признаки
инсульта

Кардиоваскуля
рные
поражения

Шумы сердца (коарктация, стеноз
аорты), Шум с
иррадиацией в брюшную область, шеи и спины

(почечной артерии),

Слабый бедренный пульс, шум в межлопаточной области
(коарктация, средний аортальный синдром)

Тахикардия (феохромоцитома)

Увеличение
левого
желудочка

Левожелудочк
овая
недостаточн
ос
ть

Половая
система

Вирилизация

(врожденная гиперплазия надпочечников)





Таблица 4.
Лабораторные исслед
ования при повышенном артериальном
давлении у детей



Исследование

Диагностический
критерий

Комментарии


Рутинные лабораторные тесты, обязательные к
проведению у всех детей с АГ

1.

Уровень креатина плазмы,
мочевины, электролитов,
мочевой кислоты

Возможно
повышение


при почечном генезе АГ, а
так
же при поражении органо
-
мишеней

2.

Уровень глюкозы плазмы

Повышение

при СД, а так же при
поражении
органов
-
мишеней

3.

Липидный спектр


уровень
Возможно повышение,


общего холестерина, ЛВПВ,
ЛПНП, триглицеридов

дисбаланс между
ЛПВП/ЛПНП

4.

ОАМ

Протеинурия
,

лейкоцитурия

Микро/макрогематурия

Патология почек первично
или в качестве органа
-
мишени

Интерстициальный нефрит

Гломерулонефрит

5.

Бактериологическое
исследование мочи

Положительный высев

Воспалительные заболевания
мочевыделительной системы

6.

Количественное определение
альбуминурии (соотношение
альбумин/креатинин),
протеинурии
(протеин/
креатинин)

Изменение соотношения

АГ ассоциированная с
патологией почек;

Вторичное поражение почек в
качестве органа
-
мишени

7.

Определение суточной
экскреции ванилин
-
миндальной кислоты

Повышение уровня

Феохромоцитома,
вненадпочечниковая

катехоламин
-
продуцирующая
опухоль

8.

Гормоны щитовидной
железы: ТТГ, Т3, Т4, АТ к
ТПО, АТ к ТТГ

-

тиреотоксикоз


Дополнительные лабораторные исследования:

1.

Активность ренина плазмы

Повышение

Понижение, часто в
сочетании с
гипокалиемией

Реноваскулярная АГ

первичный
гиперальдостеронизм

2.

Уровень катехоламинов и
метанефринов в плазме и в
моче
(при возможности
проведения)

Повышение

Феохромоцитома,
вненадпочечниковая
катехоламин
-
продуцирующая
опухоль

3
.

Уровень кортизола в моче
свободного

Повышение

Синдром Кушинга

4.

Кортикостероидный профиль
мочи

Повышение
кортикостероидов

АГ, ассоциированная с
эндокринной патологией

5.

Кортизол
пл
азмы, уровень
АКТГ

Повышение уровня

АГ, ассоциированная с
эндокринной патологией

6.

Суточная экскреция
кортизола с мочой

Повышение уровня

АГ, ассоциированная с
эндокринной патологией

7.

Уровень в плазме
дезоксикортикостерона,
кортикостерона, 18
-
гидроксикортикотсерона, 18
-
деоксикортикостерона, 11
-
деоксикортикостерона

Повышение уровня

АГ, ассоциированная с
эндокринной патологией

8.

Определение уровня
медикаментозных
препаратов, которые
потенциально способны
вызвать артериальную
гипертензия
(при
возможности проведения)

Повышение
максимально
допустимой
концентрации

Медикаментозная АГ



Инструментальные исследования:



о
фисное измерение АД (критерии диагностики артериальной гипертензии
изложены в класификации);



а
мбулаторное суточное измерение артериального давления (СМАД);

Рекомендации по проведению
СМАД суммированы в
Т
аблице 3:

Таблица 5

Показания к проведению суточного мониторирования у детей и
подростков
, критерии диагностики АГ
.

В процессе диагностики АГ

1.

Подтверждение гипертензии до начала антигипертензивной терапии,

во избежании
терапии «гипертензии на белый халат»;

2.

Наличие поражения органов

мишеней (гипертрофии левого желудочка,
микроальбуминурия) при нормальных значениях офисного АД («скрытая» артериальная
гипертензия);

3.

Диабет 1
-
го и 2
-
го типов

4.

Хроническая болезнь почек

5.

Пациенты после трансплантации сер
дца, почек и печени

6.

Тяжелое ожирение в сочетании с нарушениями дыхания во время сна или без них;

7.

Гипертензивный ответ во время тредмил теста

8.

Несоответствие между
уровнем офисного АД и домашних измерений.

Другие клинические состояния

1.

Автономная дисфункция

2.

Подозрение на катехоламин
-
секретирующую опухоль

Критерии диагностики АГ

1.

Для детей ≤ 16 лет


значения средних САД и/или ДАД ≥ 95 процентилю суточного АД в
течение дневного, ночного, суточного периода для соответс
твующего пола
, возраста и
роста

2.

Для подростков ≥ 16 лет:

САД и/или ДАД

24 часа ≥ 130 мм рт.ст./80 мм рт.ст.

День ≥135 мм рт.ст./85 мм рт.ст.

ночь ≥
125 мм рт.ст./75 мм рт.ст.

Особенности суточного ритма

артериального давления

1.

степень ночного снижения АД


10
-
20%
-

диппер


нормальный суточный ритм;

2.

Степень ночного снижения АД ≤ 10%
-

нон
-
диппер (нарушения сна, обструктивное апноэ
сна, ожирение, повышенное употребление соли у соль
-
чувствительных пациентов,
ортостатическая ги
пертензия, автономная дисфункция, хроническая болезнь почек,
диабет);

3.

Степень ночного снижения АД ≥ 20%
-

гипердиппер


избыточное снижение.

Оценка нагрузки временем/давлением:

1.

Индекс времени АГ 0
-
25%
-

нормальные значения;

Индекс времени АГ 25
-
50%
-

лабильная АГ

Индекс времени АГ ≥ 50%
-

стабильная АГ



Мониторинг АД в домашних условиях, методология и показания
представлены в
Т
аблице


4.


Таблица 6
.

Мониторирование АД в домашних условиях

Показания

1.

Подозрение на наличие
гипертонии на «белый халат»

Методологические аспекты

1.

Измерение АД 2 раза в день в течение минимум 3
-
4
-
х дней, оптимально 7 дней (утром и
вечером)

2.

Измерение в тихой комнате после 5 минутного отдыха;

3.

2 измерения с интервалом 1
-
2 минуты;

4.

Из интерпретации исключается первый день мониторирования.



Данные о дополнительных методах исследования суммированы в
Т
аблице
7

Таблица 7. Дополнительные методы исследования (комментарии)



Исследование

Диагностический критерий

Комментарии

1.

ЭХОКГ

Признаки гипертрофии ЛЖ,

Диастолическая дисфункция ЛЖ

Признаки коарктации аорты

При рутинном
исследовании АГ

При АГ ассоциированной
с коарктацией аорты

2.

ЭКГ

Признаки гипертрофии ЛЖ

рутинно

3.

Осмотр глазного
дна

Спазм сосудов артерио
-
венозного
русла

рутинно

2.

УЗИ органов
брюшной полости
и почек

Признаки структурных аномалий
мочеполовой системы, поражение
чашечно
-
лоханочной системы,
поражение паренхимы почек

АГ ассоциированная с
патологией почек, при
поражении органов
-
мишеней.

3.

УЗИ
надпочечников

О
бразование надпочечников

Феохромоцитома, опухоли
надпочечников


Дополнительные исследования для более детальной диагностики вторичного
генеза АГ

1.

УЗИ щитовидной
железы

Признаки аутоиммунного тиреодита,
увеличение объема, уменьшение
объема, наличие
образований

При изменении
гормонального профиля

2.

КТ
-
ангиография
сердца и
магистральных
сосудов с
контрастированием

Наличие суженого участка аорты,

Наличие добавочных почечных
артерий

Наличие стенозов почечных артерий

Коарктация аорты,

Реноваскулярная
АГ

3.

УЗДГ сосудов
надпочечников

Увеличение скорости кровотока

Стеноз почечных артерий

4.

УЗДГ сосудов
верхних и нижних
конечностей,
брахиоцефальных
сосудов

Увеличение скорости кровотока,
признаки стенозов

Аутоиммунные системные
заболевания
соединительно
й ткани

5.

МРТ головного
мозга

Наличие образований



Признаки
Опухоль головного мозга,
аденома гипофиза



при кризовом течение АГ


геморрагического/ишемического
инсульта

Показания для консультации специалистов:



к
онсультация аритмолога



при

наличи
и

нарушений ритма сердца
(пароксизмальная предсердная тахикардия, фибрилляция и трепетание
предсердий, синдром слабости синусового узла), диагностированные клинически,
по данным ЭКГ и ХМЭКГ
;




к
онсультация невропатолога



при

наличи
и

эпизодов судорог, наличие
парезов, гемипарезов и других неврологических нарушений
, закрытые черепно
-
мозговые травмы в анамнезе, наличие в анамнезе неврологических манипуляций
;



к
онсультация оториноларинголога



при

носовы
х

кровотечения
х
, признаки
инфекции верхних дыхательных путей, тонзиллиты, синуситы;



к
онсультация гематолога



при наличии

анемии, тромбоцитоза,
тромбоцитопении, нарушение свертываемости, другие отклонения гемостаза;



к
онсультация нефролога



при

наличи
и

данных

за ИМВП, признаки
почечной недостаточности, снижение диуреза, протеинурия
, клинические
признаки артериальной гипертензии, обусловленной поражением почек
(реноваскулярная, паренхиматозная)
.



к
онсультация эндокринолога



при

наличи
и

изменений в эндокринно
м
статусе,

предполагаемый эндокринный генез п
овышения артериального давления;



консультация других узких специалистов


по показаниям.


2.2
Дифференциальный диагноз
и обоснование дополнительных
исследований
:


У пациентов с артериальной гипертенз
ией дифференциальная диагностика
проводится между первичной и вторичной АГ, а так же между различными
форма
ми симптоматической (вторичной
) артериальной гипертензией.


Таблица
8
.
Дифференциальный диагноз
ПАГ и вторичной АГ,

обоснование
дополнительных исследований:


Диагноз

Обоснование
для дифф
.

диагностики

Обследования

Критерии
исключения диагноза

Реноваскулярная
гипертензия

Повышение
уровня АД

Активность ренина
плазмы

В норме

УЗИ органов
брюшной полости и
почек

Отсутствие структурных
аномалий, нормальная
структура паренхимы

УЗДГ сосудов почек

Нормальная скорость
кровотока

КТ
-
ангиография
почечных артерий

Нормальный размеры
почечных артерий,
отсутствие признаков
стеноза


Феохромоцитома и
параганглиома

Повышение
уровня АД

Суточный профиль
катехоламинов и
метанефрина в моче и
плазме

Нормальные значения

МРТ органов
брюшной полости и
малого таза

Отсутствие образований
надпочечниковой и
вненадпочечниковой
недостаточности

Суточная экскреция
ванилин
-
миндальной
кислоты в моче

Нормальный уровень

Первичный
альдостеронизм

Повышение
уровня АД

Активность ренина
плазмы

Нормальный уровень

Уровень альдостерона
плазмы

Нормальный

Синдром Кушинга

Повышение
уровня АД

Уровень кортизола
плазмы, АКТГ

Нормальный

Уровень свободного
кортизола в суточной
моче

Нормальный

Коарктация аорты

Повышение
уровня АД

Рентгенография
органов грудной
клетки

Нормальная тень сердца

ЭХОКГ

Нормальная анатомия
аорты;

Магистральный поток в
брюшном отделе аорты;

Скорость кровотока в
аорте менее 2 м/сек;

МРТ сердца и
магистральных
сосудов с
контрастированием


Отсутствие МР
-
признаков
коарктации аорты

КТ
-
ангиография с
контрастированием

Нормальная анатомия
аорты

Аортография

Нормальная анатомия
аорты,
отсутствие
инвазивного градиента
между различными
участками аорты

Медикаментозная
АГ

Повышение
уровня АД

Прием оральных
контрацептивово,
глюкокортикоидов,
НПВС,
симпатомиметики,
эритропоэтин,
циклоспорин,
такролимус

Отсутствие приема данных
препарат
ов

Гипертиреоидизм

Повышение
уровня АД

ТТГ, свободный Т3,
свободный Т;

Нормальный уровень
гормонов

Врожденная
Деоксикортикостерон
Нормальный уровень

гиперплазия
надпочечников

и кортикостерон
плазмы,

18
-
гидроксикортикотсеро
н, 18
-
деоксикорти
-
костерон, 11
-
деокси
-
кортикостерон

гормонов.


3.

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ

НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ
:



Рис
унок

2
.

Алгоритм лечения АГ у детей на амбулаторном уровне



3.1

Немедикаментозное лечен
ие
:

Режим:

Изменение образа жизни у детей и подростков с повышенным давлением
является первым
шагом в терапии артериальной гипертензии. По данным
исследований, проведенных в последние десятилетия, изменение образа жизни
сопряжено со значительным с
нижением АД у детей и подростов (2,3,4,5).


Рекомендации по изменению образа жизни представлены
в
Т
аблице № 3.



Таблица 9.
Рекомендации
по изменению стиля жизни направленное на
снижение
АД
:

Общие рекомендации

1.

Осуществлять изменение модели поведения (физическая активность и диета) с учетом
индивидуальных и семейных особенностей;

2.

Вовлекать родителей/членов семьи в качестве партнеров в процесс изменения модели
поведения;

3.

Обеспечивать окружающую среду, свободную от табакокурения, на протяжении всей
жизни, исключить материнское курение;

4.

Обеспечивать обучение пациента и семьи,
предоставлять необходимые материалы;

5.

Ставить реалистические цели;

Цели:


ИМТ

1.

ИМТ ≤ 85 перцентиля


поддерживать данные значения ИМТ для предотвращения
избыточного веса;


2.

ИМТ 85


95 перцентиль


поддерживать данные значения ИМТ (дети
младшего возраста)
или постепенное снижение веса у подростков до целевого ИМТ ≤ 85 перцентиля;

3.

ИМТ ≥ 95 перцентиля


постепенное снижение веса (1
-
2 кг/месяц) до целевого ИМТ ≤ 85
перцентиля;

Физическая активность

1.

У детей 5
-
17 лет в течение суток должно быть не менее 60 мин. физической нагрузки от
умеренной до сильной интенсивности;

2.

Физическая активность в течение более чем 60 мин в день сопряжена с дополнительным
положительным воздействием на состояние здоровья
;

3.

Большая часть физической нагрузки в те
чение дня должна быть аэробной. Комплексная
нагрузка высокой интенсивности, включающая укрепление мышечного и костного каркаса
не менее 3
-
х раз в неделю.

4.

Малоподвижный образх жизни не более 2
-
х часов в день.

5.

Участие в спортивных соревнованиях противопоказано только при наличии
неконтролируемой гипертензии
II

стадии.

Диета

1.

Избегать избыточного употребления сахара, газированных напитков
, насыщенных жиров;

2.

Предпочтение овощам, фруктам, зерновым
продуктам;

3.

Ограничить употребление соли


не более 3 г/день.


3.2

Медикаментозное лечение
:



Перечень основных лекарственных средств
:


В лечении артериальной гипертензии у детей и подростков применяется как
моно, так и комбинированная терапия.

Т
аблице 10.

П
еречень антигипертензивных препаратов, применяющихся у
детей и подростков
, в

зависимости от степени
,

формы
АГ.


п/п

МНН

препарата

Доза, кратность,
длительность и с
пособ
применения
,

стартовая доза

Максима
льная
д
оза

УД

Диуретики



амилорид

0
,4
-
0,
6 мг/кг в день

1 раз в день

20 мг

А




х
лорталидон

0,
3 мг/кг в день, 1 раз в день

2 мг/кг до 50
мг


А



ф
уросемид

0,
5
-
2
,
0 мг/кг на дозу, 1
-
2 раза
в день

6 мг/кг


В



г
идрохлортиазид

0,
5
-
1 мг/кг в день, 1 раз в
день

3 мг/кг/сутки


В


с
пиронолактон

1 мг/кг

3,3
мг/кг/сутки до
100 мг

В


э
плеринон

25 мг, 1
-
2 раза в день

100 мг

А


г
идрохлоротиазид
+
т
риамтере
н

1
-
2 мг/кг, 2 раза в день

3
-
4 мг/кг до
300 мг

А

Бета
-
блокаторы





атенолол

0.5
-
1 мг/кг в день, 1

2 раза в
день

2 мг/кг до 100
мг

А


м
етопролол
а тартрат

0,
5
-
1
,
0 мг/кг в день,
1
-
2

раз
а
2 мг/кг

А


в день


пропранолол

1 мг/кг в день, 2
-
3 раза в
день

4 мг/кг до 640
мг

А

Блокаторы кальциевых каналов


а
млодпин

0,06


0,3 мг/кг, 1 раз в день

5
-
10 мг

А


н
ефидипин

0,25


0,5 мг/день, 1
-
2
раза в
день

3 мг/кг/день

А

Ингибиторы АПФ


к
аптоприл

0,3


0,5 мг/кг/день, 2
-
3 раза
в день

6 мг/кг

В


э
налаприл

0,08


0,6 мг/кг, 2 раза в день


В


ф
озиноприл

0,1


0,6 мг/кг, 1 раз в день

40 мг

В


л
изиноприл

0,08


0,6 мг/кг, 1 раз в день

0,6 мг/кг
до
40 мг

В


р
амиприл

1,5


6 мг


В

Блокаторы рецепторов ангиотензина


к
андесартан

0,16


0,5 мг/кг, 1 раз в день


В


и
рбесартан

75


100 мг, 1 раз в день

300 мг

В


л
озартан

0,7 мг/кг до 50 мг, 1
-
2 раза в
день

1,4 мг/кг до
100 мг

В


в
алсартан

0,4 мг/кг

40
-
80 мг 1 раз
в день

В

Выбор антигипертензивного препарата необходимо осуществлять с учетом
этиологии АГ, а так же сопутствующих клинических состояний. В
таблице 12

представлены показания и противопоказнания

для различных групп препаратов в
зависимости от клинического состояния пациента.

Таблица
11.

Клинические состояния
,
при которых классы специфических
антигипертензивных препаратов рек
омендованы либо противопоказаны

Класс антигипертензивных
препаратов

Рекомендовано к применению

противопоказано

Калий
-
сб
ерегающие

диуретики

Гиперальдостеронизм

Хроническая почечная
недостаточность

Профессиональный спорт

Тиазидные и тиазидоподобные
диуретики

Хроническая почечная
недостаточность (ХПН)

Кортикостероид
-
индуцированная АГ

Профессиональный спорт

Диабет

Петлевые диуретики

Хроническая (застойная)
сердечная недостаточность
(ХСН)

--

Бета
-
адреноблокаторы

Коарктация аорты

ХСН

Мигрень

Бронхиальная астма

Диабет

Профессиональный спорт

Псориаз

Блокаторы кальциевых
каналов

Посттрансплантационная АГ

Мигрень

Коарктация аорты

ХСН

Ингибиторы АПФ

Хроническая болезнь почек

Двусторонний стеноз почечных

Диабет

Микроальбуминурия

ХСН

Первичная АГ связанная с
ожирением

артерий

Стеноз почечной артерии в
единственной почке

Гиперкалиемия

Беременность

Блокаторы рецепторов
ангиотензина

Хроническая болезнь почек

Диабет

Микроальбуминурия

ХСН

Первичная АГ связанная с
ожирением

Двусторонний стеноз почечных
артерий

Стеноз почечной артерии в
единственной почке

Гиперкалиемия

Беременность




У пациентов с хронической болезнью почек 2
-
4 стадии примерно в 50%
случаев удается достигнуть целевого значения АД на монотерапии. Стартовым
препаратом являются медикаменты из группы блокаторов ренин
-
ангиотензиновой
сис
темы (ИАПФ). Однако, у 50% пациентов может понадобится комбинированная
терапия, в таком случае оптимальным является сочетании


ИАПФ + диуретики
+ блокаторы кальциевых каналов.


У пациентов с хронической сердечной недостаточностью оптимальной
комбина
цией для достижения целевого АД будет


блокаторы ренин
-
ангиотензиновой системы (ИАПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина) в
сочетании с минимальными дозами бета
-
адреноблокаторов.



У пациентов с клиническими признаками метаболического синдрома в
сочет
ании с АГ препаратами выбора для контроля АГ являются ИАПФ и
блокаторы рецепторов ангиотензина.


Резистентная артериальная гипертензия



диагностируется, если
терапевтические мероприятия, включая модификацию образа жизни и трех
-
компонентную
антигипертензивную терапию (один из препаратов


диуретик) не
приводят к адекватному снижению
САД и/или ДАД.


Это состояние сопряжено с высоким риском сердечно
-
сосудистых и
почечных событий. Наиболее часто причинами вторичной резистентной АГ
являют
ся


первичный гломерулонефрит, почечная недостаточность, сосудистые
заболевания,
опухоли головного мозга. Если при проведении углубленного
исследования не удается выявить причину резистентной АГ, тогда необходимо
исключить генетические причины.

Таблица 12
.
Перечень дополнитель
ных лекарственных средств
:



п/п

МНН

ЛС

Доза, кратность, с
пособ применения

УД


Пероральный гипогликемический препарат

1.

Метформин
, 1 т. 500 мг

500


1000 мг в сутки в 1
-
2 приема
,

При диабете, абдоминальном ожирении




В случае не достижения целевого уровня АД на фоне монотерапии, необходимо
повысить дозу до максимально переносимой, либо перейти на комбинированную

терапи
ю
. На
Р
исунке 2 представлены рекомендованные сочетания, а так
же
нежелательные комбинации классов
антигипертензивных препаратов.


Рисунок
3
.



3.3

Хирургическое вмешательство
: нет.


3.4

Дальнейшее ведение
:



Рекомендации по динамическому наблюдению пациентов с артериальной
гипе
ртензией суммированы в Таблице 13.




Таблица

13

Рекомендации по динамическому наблюдению детей и
подростков с артериальной гипертензией.


п/п

Исследование

Показани
я

Кратность

1.

Мониторирование
АД в домашних
условиях

1.

Все пациенты получающие
антигипертензивную терапию


постоянно;

2.

Состояния

при которых рекомендован
постоянный контроль АД (пациенты
высокого риска)


постоянно;

Постоянно

2.

СМАД

Во время проведения
антигипертензивной терапии:

1.

При подозрении на резистентную

АГ;

2.

Контроль АД у детей с поражением
органов
-
мишеней;



1 раз в 3 месяца

1 раз в 3 месяца



3.

Симптомы
гипотензии


4.

У пациентов с диабетом и с
хроническими заболеваниями почек для
выявления ночной АГ рутинно;


5.

У пациентов низкого риска

6.

У пациентов с лабильной АГ

При появлении
симптомов

1 раз в 3 месяца




1 раз в 6
месяцев

Контроль через 3
месяца, далее 1 раз в
6 месяцев.

3.

ЭХОКГ

1.

Рутинно у всех пациентов;

2.

У пациентов с выявленной ГЛЖ

3.

У пациентов с недостаточным контролем
АД

1 раз в год

1 раз в 6 месяцев

1 раз в 6 месяцев

4.


Осмотр глазного
дна

1.

Рутинно у всех пациентов

2.

При наличии поражений органов
-
мишеней, при наличии предшествующих
изменений

1 раз в год

1 раз в 6 месяцев.




При хорошем

эффект
е

от терапии в виде достижения целевого уровня АД в
течение длительного периода времени (1

год
2 месяцев
и более) возможно
сни
жение

количеств
а

принимаемых препаратов

и их дозу. В частности, если
достижение целевого уровня АД сопровождается изменением образа жизни:
потеря веса, физическая активность, диета с пониженным содержанием соли и
жиров. Отмена препаратов или снижение их дозы должны про
водится

постепенно, в это
т период необходимо контролировать состояние пациента 1 раз в
месяц.



3.5

Индикаторы эффективности лечения
:



Главным показателем эффективности проводимой терапии является
достижение целевого уровня артериального давления, соответствующего пол
у и
возрасту пациентов. В
Т
аблице
7

представлены целевые значения АД у пациентов
с различными клиническими состояниями.


Таблица

14.

Целевые уровни АД у детей с
АГ

(по данным офисного
измерения АД, домашнего мониторинга и СМАД).

Категория пациентов

Целевые

уровни АД у детей и
подростков ≤ 16 лет


Целевые уровни АД у
детей и подростков ≥16
лет

Общая популяция детей и
подростков с АГ

≤ 95 процентиля


рекомендовано

≤ 90
-
го процентиля


оптимально

≤ 140/90 мм рт.ст.

Диабет 1
-
го и 2
-
го типов

≤ 90
-
го
процентеля

≤ 75
-
го процентиля у детей с ХБП без
протеинурии

≤ 50
-
го процентиля у детей с ХБП

+
протеинурия

≤ 130/80 мм рт.ст.



≤ 125/75 мм рт.ст.

Хроническая болезнь почек

≤ 75
-
го процентиля у детей с ХБП без
протеинурии

≤ 130/80 мм рт.ст.



≤ 50
-
го процентиля у детей с ХБП

+
протеинурия


≤ 125/75 мм рт.ст.



4.

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С

УКАЗАНИЕМ ТИПА
ГОСПИТАЛИЗАЦИИ
:

4.1

Показания для плановой госпитализации
:



При выявлении тяжелой АГ



При отсутствии эффекта от амбулаторной терапии;



При наличии осложнений;



Для выявления причин АГ

при подозрении на вторичный генез АГ
.


4.2

Показания для экстренной госпитализации
:



Гипертонический криз



Нарушения мозгового кровообращения



Дети первого года жизни с АГ



ОССН.


5.

ТАКТИКА
ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ

УРОВНЕ
:


Терапия на стационарном уровне направлена на стабилизацию состояния в

случае гипертензионного криза и дальнейшего подбора оптимальной
медикаментозной терапии. При злокачественных
и

резистентных формах,
детальное дообследование, подбор анти
гипертензивной терапии,
мониторирование ее эффективности.


5.1

Н
емедикаментозное лечение
:

Р
ежим

общий и
в зависимости от уровня АД и поражения органов
.

Диета: стол №
10.


5.2

Медикаментозное лечение
:


При подборе антигипертензивной

терапии пациентам в условиях стационара
в стабильном состоянии используются группы лекарственных препаратов
представленные в таблице № (тактика лечения на амбулаторно этапе).



В случае наличия у пациента гипертонического криза (экстренная ситуация),
либо тяжелой артериальной гипертензии без острой дисфункции органов
-
мишеней (неотложная ситуация) согласно рекомендациям европейского общества
кардиологов от 2016 года показано приме
нение определенных групп препаратов,
рекомендации суммированы в
Т
аблице

15
.


Гипертонический криз определяется при повышение АД на 20% выше уровня
АД, соответствующего АГ 2
-
ой степени
.

Перечень основных лекарственных средств
:

Таблица 15.
Антигипертензивные

препараты для экстренного снижения АД у
детей и подростков.


п/п

МНН
препарата

Доза, кратность, с
пособ
и
длительность

применения

Примечания

УД


Прямые вазодилататоры


Натрия
нитропруссит

В/в

инфузия 0,5


8 мкг/кг/мин,

Начало действия


несколько
секунд

Инактивируется

на свету, потенциально
токсичен

В


Нитроглицерин

0,1


2 мкг/кг/мин

Начало действия


несколько
секунд.

Можнет вызвать
метгемоглобинемию,
вазодилатация венозного
русла, сниженная
эффективность у детей.

В


Миноксидил

Перорально, 0,1

-

0,2 мг/кг/на
прием, начало действия 5
-
10
мин

Задержка жидкости

В

Альфа/бета
-
блокатор


Лабеталол

в/в инфузия 0,25


3 мг/кг/час,
начало действия через 5
-
10
минут

Противопоказан при астме,
ХСН, может вызвать
брадикардию

В

Блокаторы кальциевых каналов


Никардипин

в/в инфузия 1
-
3 мкг/кг/мин,
начало действия в течение
нескольких минут

Рефлекторная тахикардия

А


Нифедипин

Перорально 0,25 мг/кг/на
прием, начало действия в
течение 30 минут

Может вызвать
непредсказу
емую
гипертензию,
рефлекторную тахикардию

А

L
-
тип


Исрадипин

Перорально 0,05


1 мг/кг/на
прием, начало действия в
течении 1 часа

Высокие дозы могут
привести к падению АД ≥
25%

А

Бета
-
адреноблокаторы


Эсмолол

в/в инфузия 100


5
-
00
мкг/кг/мин, начало действия в
течении нескольких секунд

Противопоказан при
бронхиальной астме,
может вызвать
брадикардию

В

Центральный альфа
-
агонист


Клонидин

2
-
6 мкг/кг/на прием, начало
действия


через 10 минут

Сухость во рту,
угнетенность сознания,
рецидив гипертензии

А

Ингибиторы ангиотензин
-
превращающего фермента


Эналаприлат

в/в болюсно, 0,005


0,01
мг/кг/на дозу, начало действия


через 15 минут

Противопоказан при
подозрении на
двусторонний стеноз
почечных артерий

С


Каптоприл

Перорально, 0,1
-
0,2 мг/кг/на
приема, начало действия через
10
-
20 минут

Противопоказан при
подозрении на
двусторонний стеноз
почечных артерий

В


Дети с гипертензион
н
ым кризом должны
:



переводится в отделение реанимации и интенсивной терапии для проведения
полноценного мониторинга витальных функций.




р
екомендуемая скорость снижения АД


в течение первых 6
-
8 часов не более
чем на 25% от запланированного снижения, с дальне
йшим постепенным
снижением;




р
екомендуется использование внутривенных форм препаратов;



в
нутривенная инфузия более безопасна, чем болюсн
ое введение.

Перечень дополнительных лекарственных средств
:
нет.



5.3

Хирургическое вмешательство
:

нет
.


5.4

Дальнейшее введение:

смотреть по
д
пункт 3.
4
, пункта 3
.


5.5

Индикаторы эффективности лечения
:

смотреть по
д
пункт 3.5, пункта 3
.


7.

ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ
ПРОТОКОЛА:

7.1

Список разработчиков протокола
:

1)

Абдрахманова
С
агира Токсанбаевна


доктор медицинских наук, заведующая
кафедрой детских болезней №2, факультета непрерывного профессионального
развития и дополнительного образования АО «Медицинский университет
Аст
ана».

2)

Иванова
-
Р
азумова Татьяна Владимировна


кандидат медицинских наук,
заведующая отделением детской кардиологии
,

АО «Национальный научный
кардиохирургический центр».

3)

Табаров Адлет Берикболович


клинический фармаколог, начальник отдела
инновационного ме
неджмен
та РГП на ПХВ «Больница медицинс
кого центра
Управление делами Президента РК».


7.2

Указание на отсутствие конфликта интересов
:

нет.


7.3

Рецензенты
:

1)

Лим Людмила Викторовна


доктор медицинских наук
,
ведущий научный
сотрудник
, РГП на ПХВ «Научный
центр
педиатрии и детской хирургии МЗ РК
».


7.4

Указание условий пересмотра протокола
:

Пересмотр протокола через 5
лет после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии
новых методов с уровнем доказательности.


7.5

Список использованной литерату
ры
:

1)

2016 European Society of Hypertension guidelines for the management of high
blood press
ure in children and adolescents
.

2)

Sega R, Facchetti R, Bombelli M, Cesana G, Corrao G, Grassi G,
Prognostic
value of ambulatory and home blood pressures compared with office blood pressure in
the general population: follow
-
up results from the Pressioni Arteriose Monitorate e Loro
Associazioni (PAMELA) study.
Circulation
2005; 111:1777

1783;

Salgado CM
, Jardim

PC, Viana JK, Jardim TdeS, Velasquez PP. Homeblood pressure in children and
adolescents: a comparison with office and ambulatory blood pressure measurements.
Acta Paediatr
2011; 100:163

168.

3)

Asayama K, Staessen JA, Hayashi K, Hosaka M, Tatsuta N,
KurokawaN,
Mother
-
offspring aggregation in home versus conventional blood pressure in the
Tohoku Study of Child Development (TSCD).
Acta Cardiol
2012; 67:449

456.

4)

Stergiou GS, Nasothimiou EG, Giovas PP, Rarra VC. Long
-
termreproducibility of
home vs.

office blood pressure in children and adolescents: the Arsakeion school study.
Hypertens Res
2009; 32:311


315.

5)

Wu¨hl E, Hadtstein C, Mehls O, Schaefer F, Escape Trial Group. Home,clinic, and
ambulatory blood pressure monitoring in children with chronic r
enal failure.
Pediatr Res
2004; 55:492

497.

6)

Furusawa E´A, Filho UD, Junior DM, Koch VH. Home and ambulatory blood
pressure to identify white coat and masked hypertension in the pediatric patient.
Am J
Hypertens
2011; 24:893

897.

7)

Holm JC, Gamborg M, Neland
M, Ward L, Gammeltoft S, Heitmann BL,et al.
Longitudinal changes in blood pressure during weight loss and regain of weight in
obese boys and girls. J Hypertens 2012; 30:368

374.

8)

Hvidt KN, Olsen MH, Ibsen H, Holm JC. Effect of changes in BMI and waist
circu
mference on ambulatory blood pressure in obese children and adolescents. J
Hypertens 2014; 32:1470

1477.

9)

Kelley GA, Kelley KS, Tran ZV. The effects of exercise on resting blood pressure
-
analysis of randomized controlled
trials. Prev
Cardiol 2003; 6:8

16.

10)


Farpour
-
Lambert NJ, Aggoun Y, Marchand LM, Martin XE, Herrmann FR,
Beghetti M. Physical activity reduces systemic blood pressure and improves early
markers of atherosclerosis in prepubertal obese children.
J Am Coll Card
iol 2009;
54:2396

2406.





Приложенные файлы

  • pdf 11102600
    Размер файла: 725 kB Загрузок: 0

Добавить комментарий