Роль синтетического пентасахарида (фондапаринукс, арикстра) в профилактике. И терапии тромбоэмболий.


Чтобы посмотреть этот PDF файл с форматированием и разметкой, скачайте его и откройте на своем компьютере.
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
0
Содержание
СОДЕРЖАНИЕ
Новости
Передовая
Г.Н. Маслякова
ущности и значении диссеминированного
внутрисосудистого свертывания крови в патологии ............6
Обзор
Ю.А. Морозов, Е.В. Ройтман
онцентрат Антитромбина III в терапии
диссеминированного внутрисосудистого свертывания.
Влияние на выживаемость больных ........................................11
Е.В. Ройтман
Фраксипарин»®. История открытия и роль
ечении тромбозов в хирургии .............................................15
З.С. Баркаган
оль синтетического пентасахарида (Фондапаринукс,
рикстр) в профилактике и терапии тромбоэмболий ........00
И.П. Баскова, Л.Л. Завалова
едицинская пиявка
(Hirudo medicinalis)
екоторые механизмы регуляции микроциркуляции .....04
Оригинальные исследования
Б.И. Кузник, А.В. Патеюк, Ю.Б. Данилишин,
.В. Люлькина, М.А. Джулай, Н.С. Чипизубова
озрастные особенности системы гемостаза у кур ..............10
В.Ф. Киричук, Н.В. Болотова, Н.В. Николаева
нтитромбогенная активность сосудистой стенки
тей c сахарным диабетом ....................................................15
В.Ф. Киричук, А.П. Ребров, С.И. Россошанская
ункциональная активность эритроцитов у больных
ронической сердечной недостаточностью .........................20
А.П. Момот
искордантные сдвиги фибринолиза
ри остром и подостром ДВС-синдроме .................................23
Е.В. Ройтман, А.В. Лебедева, А.С. Иванов
спользование препаратов железа (Ферретаб) у больных,
оперированных по поводу врожденных пороков сердца ....26
Д.В. Маршалов
ценка функциональной активности гемостаза
рогнозе массивной акушерской кровопотери ..................31
А.Н. Ясаманова, М.Ю. Мартынов, Н.Н. Судмол
емостаз и липиды крови
стром периоде ишемического инсульта .............................35
Практика
Н.А. Бутунина, Г.П. Гладилин
ерапевтического профиля .......................................................42
З.С. Баркаган, Л.П. Цывкина
роблеме диагностики
ерапии ревматических коронаритов ..................................44
Т.М. Решетняк, И.Е. Широкова, С.Г. Раденска-Лоповок,
М.Е. Жукова, О.Л. Подкорытова, Т.А. Лисицына,
В.А. Насонова
олиорганное поражение как причина смерти
ольной системной красной волчанкой
описание случая и обзор литературы) ...................................47
Разное
56
CONTENT
News
Leader
G.N. Maslyakova
isseminated intravascular coagulation.
he role in pathology .......................................................................6
Review
Yu.A. Morozov, E.V. Roitman
ntithrombin III concentrate
n therapy of dic. Influence
n patients survival rate ................................................................11
E.V. Roitman
raxiparine®. The Hystory Of Development
nd Antithrombotic Role In Surgery ..........................................15
Z.S. Barkagan
ynthetic Pentasaccharide (Fondaparinux, Arixtra)
or Prevention And Therapy Of Thromboembolism .................00
I.P. Baskova, L.L. Zavyalova
edicinal leech
(hirudo mdicinalis)
nd some mechanisms of microcirculation regulation ..............04
Original papers
B.I. Kuznik, A.V. Pateyuk, Yu.B. Danilishin,
.B. Lulkina, M.A. July, N.S. Chipizubova
ge features of Haemostasis in hens ............................................10
V.F. Kirichuk, N.V. Bolotova, N.V. Nikolaeva
ntitrombogenic activity of vessels wall
n children with diabetes mellitus ................................................15
V.F. Kirichuk, A.P. Rebrov, S.I. Rossoshanskaya
unctional erythrocyte activity in patients
ith chronic heart failure .............................................................20
A.P. Momot
ibrinolytics Discordance Under Acute
nd Subacute DIC-Syndrome .......................................................23
E.V. Roitman, A.V. Lebedeva, A.S. Ivanov
ron-containing drug (Ferretab) in cardiosurgeric
tients with congenital heart disease .........................................26
D.V. Marshals
he Estimation Of Hemostasis Activity
or The Forecast Of Massive Obstetrics Bloodloss .....................31
A.N. Jasamanova, M.J. Martynov, N.N. Sudmol
emostasis and lipids
n acute period of ischemic stroke ................................................35
Practics
N.A. Boutunina, G.P. Gladilin
emostasiologic Assays In Therapeutic Practics ........................42
Z.S. Barkagan, L.P. Tsivkina
iagnostics And Therapy
f Rheumatic Coronaritis .............................................................44
T.M. Reshetnyak, I.E. Shirokova, S.G. Radenska-
Lopovok, M.E. Zhukova, O.L. Podkorytova, T.A. Lisitsina,
V.A. Nasonova
ultyorgan Dysfunction As Death Reason In Patient
ith Systemic Lupus Erythematosus
Case Report And Review) ............................................................47
Miscellaneous
56
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
1
МЕСТО ПРОВЕДЕНИЯ КОНФЕРЕНЦИИ
Ярославский государственный педагогический университет (Ярославль,
Республиканская 106)
ВРЕМЯ ПРОВЕДЕНИЯ КОНФЕРЕНЦИИ
С 01 по 02 августа 0003 года
ЯЗЫКИ КОНФЕРЕНЦИИ
Официальными языками конференции являются английский и русский.
Обязательным условием для всех докладчиков является выполнение под-
исей на иллюстративном материале на английском языке.
ПРЕДСТАВЛЕНИЕ И ПУБЛИКАЦИЯ ТЕЗИСОВ
Тезисы докладов объемом 1 стр. (формат А29 размер шрифта — 10 ке-
ель, текстовый редактор MS Word) необходимо выслать в адрес Оргко-
итета по электронной почте. Тезисы должны содержать конкретные ре-
ультаты завершенных исследований. Тезисы должны быть написаны на
русском языке с полным переводом на английский (половина страницы
русский текст, а вторая половина - английский), так как тексты тезисов на
английском языке будут опубликованы в официальном журнале ISCH. При
отсутствии электронной почты можно выслать дискету с текстом тезисов,
файл необходимо сохранить в формате RTF.
КУЛЬТУРНАЯ ПРОГРАММА
Для участников и гостей конференции будет организовано несколько куль-
урных мероприятий, включающих в себя ужин и концертную программу,
посвященные открытию конференции и банкет (предоставление мест на
банкете конференции будет осуществляться по принципу очередности пос-
упления денежных средств на счет оргкомитета).
РЕГИСТРАЦИОННЫЕ ВЗНОСЫ
Сумма регистрационного взноса для участника конференции —
00 руб.
Для аспирантов — 030 руб.
Для сопровождающих лиц — 100 руб.
Публикация тезисов без участия в работе конференции — 000 руб.
Регистрационный взнос можно заплатить следующим образом:
1. Перечислением на счет Ярославского педуниверситета, организатора
конференции (р/счет 20301610700001000061 в ГКРЦ, ГУ Банка России
по Ярославской области г. Ярославля, БИК 025666001, ИНН 5402010000,
ОКОНХ 70110, ОКПО 0006151. Л/с 04051210173, КПП 540201001, код до-
ода 3010100. Назначение платежа: За участие в конференции по гемо-
еологии.
0. Наличными по приезде на конференцию.
Регистрационный взнос включает в себя оплату:
• участия в научных сессиях9
• программы и сборника материалов конференции9
• посещения концерта во время церемонии открытия конференции9
• участия в ужине по случаю открытия конференции9
• обеда, кофе, чая, минеральной воды и легких закусок в перерывах меж-
у заседаниями9
• экскурсий по Ярославлю и на теплоходе по Волге.
Научные сессии будут включать следующие основные темы:
1. Гемореология, макро- и микроциркуляция в кардиологии.
0. Гемореология, гемостаз и системное кровообращение в нормальных
атологических условиях.
1. ЛДФ: микроциркуляция и гемореология в норме и при патологии.
2. Адаптация и стресс: роль изменений гемореологии и микроциркуляции.
3. Гемореология, микроциркуляция и системный кровоток при диабете.
4. Физиологические и патофизиологические механизмы взаимодействия
клеток крови с сосудистым эндотелием в макро- и микроциркуляции.
5. Гемореология, микроциркуляция и регионарный кровоток в церебраль-
атологии.
6. Клеточные и молекулярные механизмы изменения микрореологичес-
их свойств клеток крови.
Адрес Оргкомитета:
130000 Ярославль, ул. Республиканская, 106,
едагогический университет, Отдел 03
Муравьеву Антону Алексеевичу,
Григорьевой Екатерине Викторовне
Тел: (0630) 50 6411, Факс: (0630) 10 3374
E-mail: [email protected], http://www.yspu.yar.ru/ICH
Новости
НОВОСТИ
ГЕМОРЕОЛОГИЯ
В МАКРО- И МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ
МЕЖДУНАРОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ
Конференция является официальным мероприятием международного общества
о клинической гемореологии (ISCH)
Председатель Оргкомитета конференции — Профессор А.В. Муравьев
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
2
Новости
О II Всероссийской конференции с междуна-
одным участием «Клиническая гемостазио-
огия и гемореология в сердечно-сосудистой
хирургии» и III Конкурсе научно-практиче-
ких работ для молодых ученых «Диагности-
а, профилактика и терапия гемокоагуляци-
нных и гемореологических нарушений»
Это произошло. После двухлетнего ожидания в
НЦ сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Ба-
улева в период со 0-го по 2-е февраля прошла
II Всероссийская конференция по клинической
гемостазиологии и гемореологии в сердечно-со-
удистой хирургии.
Предыдущая конференция, состоявшая-
я там же в 0001 году, показала исключитель-
ую необходимость в проведении такого меро-
риятия, интерес к нему и востребованность.
Поэтому весь 0002 год Оргкомитет, во главе с
директором НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева, акаде-
иком РАМН Л.А.Бокерия и директором Фе-
ерального Центра по патологии гемостаза,
член-корреспондентом РАМН З.С.Баркаганом
готовил новую конференцию. Высокую актив-
ость пришлось проявить сопредседателям
проф. Н.Н.Самсоновой, проф. И.И.Дементье-
ой и д.б.н. Е.В.Ройтману как в составлении на-
чной программы, так и в организации приема
гостей конференции.
Научный форум проходил в новом формате:
в течение 1-х дней в двух залах были проведены
1 пленарных и 3 секционных заседаний. Участ-
иками конференции стали более 200 специа-
истов-гемостазиологов, работающих в различ-
ых областях медицины в России, Белоруссии,
Украине, Казахстане, Литве, Грузии. Было заслу-
но более йй докладов. Участие практически
всех ведущих отечественных гемостазиологов
(Д.М.Зубаирова, А.Ш.Бышевского, Б.И.Кузни-
а, Л.П.Папаян, А.П.Момота, С.М.Струковой,
В.А.Макарова, А.Д.Макацария и др.), а также ге-
ореологов и специалистов по микроциркуля-
ии (А.В.Муравьева, Н.Н.Петрищева, В.И.Козло-
а и др.) создало атмосферу праздника и деловой
дискуссии. А теперь подробности.
День 1-ый. В прекрасном, большом зале НЦ
ССХ им.А.Н.Бакулева конференцию открыли
директор НЦ ССХ им.А.Н.Бакулева, академик
РАМН Л.А.Бокерия и директор Федерально-
о Центра по патологии гемостаза, член-кор-
еспондент РАМН З.С.Баркаган. Первое пле-
арное заседание было посвящено проблемам
клинической гемостазиологии при различных
заболеваниях и патологических состояниях. С
докладами выступили З.С.Баркаган, рассказав-
ий о воспалительной концепции атеротром-
оза и эндотелиозе, директор НИИ Невроло-
ии РАМН, проф. З.А.Суслина («Концепция
патогенезе ишемического инсульта с позиции
дизрегуляции гемостаза»), проф. А.Д.Макаца-
СОБЫТИЕ? СОБЫТИЕ! СОБЫТИЯ!!!
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
3
Новости
рия («Генетические формы тромбофилии, ан-
ифосфолипидный синдром (АФС) и механиз-
ы патогенеза тромботических осложнений в
общей клинической и акушерской практике»).
Профессор И.И.Дементьева в своем докладе об-
атила внимание на роль нарушений гемостаза
и гемореологии при массивной инфузионно-
трансфузионной терапии как причин разви-
ия полиорганной недостаточности у больных
в критических состояниях. Значительный ин-
ерес вызвали доклады проф.Н.Н.Самсоновой
об истории становления и развития гемотоло-
ической службы в НЦ ССХ и Р.М.Курабековой
о препаратах про- и антикоагуляционного дей-
твия, производимых компанией «Бакстер».
Заседание завершилось выступлением
Е.В.Ройтмана с информацией о создании науч-
ого общества по клинической гемостазиологи-
и (Президент — чл.-корр.РАМН, проф.З.С.Бар-
аган)
(см. далее в номере)
алее в двух залах начались секционные за-
едания. Первое — «Хирургический гемостаз.
Кровесберегающие технологии. Гемостазиоло-
ическая и гемореологическая адекватность ане-
тезиологического и перфузионного пособия.
Методы гравитационной хирургии крови» —
прошло под председательством Н.А.Трековой,
В.А.Аракеляна, И.А.Козлова, И.И.Деметьевой и
Е.Э.Константиновой. В рамках этого заседания
был проведен симпозиум компании «Бакстер» о
применении фибринового клея «Тиссукол».
На втором заседании под председательством
В.Г.Ионовой, А.П.Момота, Н.Н.Самсоновой,
Т.В.Вавиловой и Е.В.Ройтмана было заслуша-
о 15 докладов, объединенных темой «Гемоко-
гуляционные изменения при патологии. ДВС-
синдром».
К 16:00 научная программа дня была исчер-
ана и первый день конференции завершился
банкетом.
Второй день конференции также начался с
пленарного заседания, на котором фундамен-
альные вопросы гемостазиологии, гемореоло-
ии и микроциркуляции прозвучали в докладах
Д.М.Зубаирова, С.М.Струковой, Б.И.Кузника,
Г.М.Галстяна и Л.П.Папаян. Во второй части
пленарного заседания были рассмотрены во-
росы дисфункции эндотелия и апоптоза при
остом коронарном синдроме (Н.Н.Петрищев),
патогенеза и классификации расстройств ткане-
ого кровоотока (В.И.Козлов) и лекарственной
регуляции функции гемостаза (В.А.Макаров).
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
4
Новости
Утренняя программа завершилась церемо-
ией подведения итогов III Конкурса научно-
практических работ молодых ученых, проводи-
ого журналом «Тромбоз, гемостаз и реология»
и награждением победителей. В этот раз На
Конкурс поступило 22 работы, что больше, чем
пришло на предыдущий конкурс в 0001 году.
Однако 4 работ были отклонены в связи с их
неправильным оформлением или из-за несо-
тветствия темам конкурса, а, соотвественно,
16 работ были переданы в жюри для их оцен-
и. Компетентное жюри в составе: Проф. Демен-
ьева Инна Иосифовна, проф. Ионова Виктория
Григорьевна, проф. Ефимов Владимир Сергее-
ич, проф. Макаров Владимир Александрович
и проф. Момот Андрей Павлович приняло сле-
ующие решения:
Ценными подарками были награжде-
ы А.С.Улитина, В.Б.Метелин, И.Е.Широко-
а, В.Г.Стуров, О.Д.Козлова, П.Г.Ситников,
С.И.Сафиуллина, А.О.Назарова, А.Л.Чернова,
В.Г.Гладышева, Е.Ю.Шабанова, М.А.Пантелеев,
Д.А.Басараб, С.В.Багракова. Подарки вручали
представители рекламодателей журнала — ком-
аний «Бакстер», «Пфайзер», «Хьюлетт-Пак-
ард» и «ГлаксоСмитКляйн». Главный редактор
журнала Н.Н.Самсонова вручила 4 Дорожных
грантов С.И.Россошанской (Саратов), А.В.Ка-
нцеву (Самара), В.П.Чижовой (Киев), О.В.Кур-
акову (Минск), Д.А.Тарбаевой (Казань) и
Е.Г.Богдановой (С.-Петербург). Редакция так-
е отметила Специальными премиями работы
А.В.Лебедевой (Москва), О.А.Демидовой (Мо-
ква), А.М.Паншиной (С-Петербург) и П.В.Ми-
айлова и А.А.Муравьева (Ярославль).
Победителями в
номинации «Клини-
еская гемостазио-
огия: диагностика,
терапия, экономи-
а» были признаны
Голубева Елена Кон-
тантиновна, Турун-
уевская Ольга Ва-
ерьевна с работой
«Влияниен размора-
ивания донорской
плазмы методом про-
того теплообмена на
активность антитромбина III». В номинации
«Клиническая гемореология: из лаборатории
в практику» победу одержала работа Сергея
Юрьевича Кудрицкого «Устройство для иссле-
ования спонтанной агрегации эритроцитов и
тромбоцитов», а в номинации «Фундаменталь-
ые и экспериментальные исследования в ге-
остазиологии и гемореологии» победила Но-
икова Анна Михайловна с работой «Новые
SNPs кодирующей области гена АДФ-рецепто-
а тромбоцитов P0Y10, ассоциированные с ги-
ерагрегацией тромбоцитов».
Таким образом, III Конкурс научно-практи-
еских работ для молодых ученых «Диагностика,
профилактика и терапия гемокоагуляционных
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
5
Новости
и гемореологических
нарушений» состоял-
я, прошел успешно,
а Призовой фонд —
4000 долларов — был
разыгран полностью.
Этот день на кон-
еренции продол-
ился двумя секци-
нными заседаниями,
одно из которых был
посвящено тканевому
кровотоку, микроциркуляции и клинической
гемореологии, а другое — физиологии и пато-
изиологии системы гемокоагуляции, тромбо-
илиям, генетическим и популяционным ис-
ледованиям в гемостазиологии. Однако перед
этим состоялся семинар компании «ГлаксоС-
итКляйн» «Сегодня и завтра в антитромбо-
ической терапии».
Третий день начал-
я с нетрадиционной
для таких мероприя-
ий темы об органи-
ации и экономике в
клинической гемо-
тазиологии и гемо-
еологии. Н.А.Воро-
ьева (Архангельск),
В.Г.Стуров (Новоси-
ирск) и З.С.Баркаган
(Барнаул) поделились
опытом создания и ра-
оты Центров по патологии гемостаза, В.И.Ко-
есников (компания «Хьюлетт-Паккард») рас-
казал об информационных технологиях в
медицине, а Е.В.Ройтман привлек внимание к
сегодняшнему состоянию и перспективам кли-
ической гемостазиологии и гемореологии в
России, уделив особое внимание экономиче-
ким аспектам. Конференция завершилась сек-
ионным заседанием, посвященным антитром-
отической профилактике и терапии, а также
возможностям лабораторной диагностики.
В целом, вспоминая научную программу
хотелось бы отметить выступления А.П.Момо-
а (Барнаул), Е.В.Ройтмана (Москва), Е.Э.Кон-
тантиновой (Минск), Н.А.Воробевой (Архан-
ельск), В.О.Бицадзе (Москва), В.Ю.Лишневской
(Киев), Т.В.Вавиловой (С-Петербург), В.П.Чижо-
ой (Киев), А.С.Парфенова (Москва), А.В.Мура-
ьева (Ярославль), М.Ю.Скоркиной (Белгород),
Н.Г.Кручинского (Гомель), В.В.Колесникова
(Тольятти), В.М.Баева (Пермь), Н.П.Шилкиной
(Ярославль), Г.В.Коршунова (Саратов), Л.А.Ля-
иной (Москва), А.Л.Берковского (Москва),
И.П.Басковой (Москва). По общему мнению,
программа получилась очень насыщенной, объ-
мной и крайне интересной.
Поэтому нельзя не отметить ту роль, кото-
ую сыграли в организации этого форума ком-
нии-спонсоры. Конференцию поддержали и
приняли участие в выставке более 00 фирм и
компаний. Приятно отметить, что с каждым
разом доля отечественных участников увели-
ивается. Отдельную благодарность следует
высказать компаниям «Пфайзер», «Хьюлетт-
Паккард», «ГлаксоСмитКляйн», «БиоХимМак»
и «ЭкоМедС-М». А самая большую призна-
ельность Оргкомитет выражает Генерально-
у спонсору — компании «БАКСТЕР» и персо-
ально — Р.М.Курабековой.
Конференция закончилась. Общее мне-
ие — такой форум должен быть традицион-
ым. Поэтому будем ждать следующую. До
встречи на II Всероссийской конференции с
международным участием «Клиническая ге-
остазиология и гемореология в сердечно-со-
удистой хирургии»!!!
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
6
Передовая
ПЕРЕДОВАЯ
О СУЩНОСТИ И ЗНАЧЕНИИ ДИССЕМИНИРОВАННОГО
ВНУТРИСОСУДИСТОГО СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ В ПАТОЛОГИИ
Г.Н. Маслякова
Саратовский государственный медицинский университет, кафедра патологической анатомии
DISSEMINATED INTRAVASCULAR COAGULATION.
HE ROLE IN PATHOLOGY
G.N. Maslyakova
Saratov State Medical University.
За минувший полувековой период изучения про-
лемы ДВС-синдрома, многочисленными иссле-
ованиями отечественных и зарубежных ученых,
была установлена его распространенность, роль в
патогенезе большого количества заболеваний, мор-
ологические проявления (
М.С. Мачабели, 17509
З.С. Баркаган, 17609 Д.Д. Зербино, Л.Л. Лукасевич,
17679 R. Hardaway, 17449 C. Raby, 1750
). Большинство
результатов данных исследований не могут вызвать
принципиальных возражений. Однако в литературе
стали появляться работы, ставившие вопрос и необ-
одимости пересмотра и коррекции представлений
о роли ДВС-синдрома в патологии (
В.А. Сятковский
и соавт., 17679 В.И. Ковалев, 17719 А.В. Архангельский,
Г.Н. Маслякова, 17449 А.В. Архангельский и соавт,
1774
).
В этой статье мы хотели бы остановиться на не-
оторых, с нашей точки зрения основных моментах,
которые позволяют уточнить сущность и значение
ДВС-синдрома при различных патологических со-
тояниях и заболеваниях.
Нами было исследовано 013 секционных наблю-
ений. При сборе материала мы исходили из того,
что при всем многообразии различных заболеваний
в танатогенезе, определяющими являются два фак-
ора: интоксикация и гипоксия.
В качестве модели острой интоксикации ми-
робной этиологии набирались секционные случаи
с ограниченным очагом воспаления: пневмония и
перитонит и генерализованным — сепсис. В груп-
ы наблюдений входили дети, лица молодого и пре-
лонного возраста.
Как пример хронической микробной интокси-
ации изучался туберкулез легких, моделью аутоин-
оксикации служила хроническая почечная недоста-
очность. В качестве модели острых гипоксических
состояний были взяты внутриутробная асфиксия,
асфиксия новорожденных и синдром респиратор-
ых расстройств у новорожденных. У взрослых из-
чалась механическая асфиксия при самоповеше-
ии и гемическая гипоксия, обусловленная острым
кровотечением. В качестве заболевания, сопровож-
ающегося хронической гипоксией, исследовалась
ХИБС в сочетании с пневмосклерозом.
В каждой группе было от 00 до 03 наблюдений.
Для исключения влияния инфузионной терапии и
фоновых состояний были проведены эксперимен-
альные исследования на 30 белых крысах с мо-
елированием сходных патологических процес-
ов — перитонит, острая и хроническая гипоксия.
Гистологическому исследованию подвергались го-
овной мозг и все внутренние органы. Кроме об-
орных методов окраски, парафиновые срезы для
элективного выявления фибрина окрашивались
по методу Шуенинова, Вейгерта, Маллори, пи-
ро-Маллори II. «Возраст» фибрина определялся
с помощью гистохимического метода ОКГ (оран-
евый Ж, красный 0С, водный голубой), предло-
енный Марциусом и адаптированный
Д.Д. Зербино
Л.Л. Лукасевич (1762)
к отечественным красите-
ям.
В морфологической диагностике ДВС-синдрома
мы придерживались общепринятого критерия —
наличие фибриновых свертков в сосудах не менее
чем в трех органах. Обнаружение свертков в 1–0 ор-
анах расценивалось как локальное внутрисосуди-
тое свертывание крови (ЛВС крови).
С целью выяснения роли микросвертков в раз-
итии структурных изменений органов использо-
ались гистохимические методы, как более тонкие
способы определения активности клеток. В печени,
почках и сердце определялась активность щелочной
и кислой фосфатаз (
М. Берстон, 17439 З. Лойда и др.,
1760
). Визуально определялось количество гликоге-
омощью ШИК-реакции.
В литературе сущность и значение ДВС-синдро-
а в патологии, сводятся к развитию следующей
патогенетической цепи: свертывание крови — ми-
ротромбоз — блокада микроциркуляции — глу-
окая дистрофия и некрозы в органах — их функ-
иональная недостаточность (
Д.П. Павловский,
17609 В.Г. Лычев, 17769 А.А. Рагимов, Л.А. Алексеева,
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
7
Передовая
В.Н. Кошелев и соавт, 17779 M. Lewi et al., 0000
).
Подобное умозаключение, с нашей точки зрения,
является ошибочным, оно исходит из отождествле-
ия понятий микросвертков при ДВС–синдроме и
классических свертков. Такая несущественная на
первый взгляд инверсия в терминологии привела к
тому, что «внутрисосудистое свертывание», транс-
ормировалось в тромбоз сосудов микроциркуля-
орного русла. Изучение морфологии фибриновых
свертков в секционных наблюдениях и эксперимен-
е, позволило нам разграничить эти два понятия.
Образующиеся при ДВС-синдроме свертки кро-
и в просвете сосудов существенно отличаются от
истинных тромбов. Это отличие, прежде всего, про-
вляется в локализации. При ДВС крови свертки
образуются в просвете сосудов микроциркулятор-
ого русла. Классические тромбы могут локализо-
аться в любом отделе сосудистой системы и даже
в полостях сердца, что совершенно не свойственно
ДВС крови. Фибриновые микросвертки при ДВС
крови локализуются одновременно в нескольких
органах и в большом количестве. Тромбы никогда
не встречаются в такой массовости.
Одной из начальных причин тромбоза являет-
я повреждение стенок сосудов и поэтому, истин-
ые тромбы, как правило, фиксированы к их стенке.
Свертки крови, напротив, лежат в просвете сосу-
а свободно, не перекрывая его просвет и занимая
наиболее часто 1/3–1/1 его пространства. Тромбы по
своему составу могут быть эритроцитарными, лей-
оцитарными, смешанными и в их состав в тех или
иных количествах входит фибрин. При ДВС — син-
роме преобладающими являются чисто фибрино-
ые свертки. В истинных тромбах возникает явле-
ие дегидратации и уплотнения с развитием сухого
некроза (
И.В. Давыдовский, 1747
), чего не наблюда-
тся в свертках.
Тромбоз, как правило, заканчивается развити-
м инфарктов в органах. Фибриновые свертки, как
показали наши исследования, не приводят к таким
последствиям. Развитие дистрофических измене-
ий в органах не зависит от наличия микросверт-
ов и обусловлено действием основного патогенного
фактора.
В.П. Балуда (1754)
также различает тром-
ы в магистральных сосудах и микроциркулятор-
ом ложе. Несмотря на терминологическую неточ-
ость, автор правильно считает, что по этиологии,
патогенезу, клиническим проявлениям и прогнозу
они различны.
Какова судьба свертков при ДВС–синдроме?
Признаков их организации мы не обнаружили.
Очевидно, фибриновые свертки лизируются с помо-
ью фибринолитической системы. Причем процесс
развивается в токе крови, иначе такие органы как
печень и легкие были бы нафаршированы «свертка-
и–эмболами», а этого нет. О растворении фибри-
овых свертков свидетельствует и малочисленность
(1,5#) «старых» фибриновых свертков фиолетового
цвета, со временем образования более 0 суток.
В литературе мы не нашли сведений о том, в ка-
ом отделе микроциркуляторного русла фибрино-
ые свертки встречаются чаще. По нашим данным
наиболее часто микросвертки располагаются в про-
вете вен — 51,6#, реже в просвете артерий и ка-
илляров (11,1 и 11# соответственно).
Образование фибриновых свертков в микро-
иркуляторном русле нельзя считать случайным.
Само русло является лишь морфологическим
субстратом, в котором протекает кровь и лимфа.
Микроциркуляция — это понятие более широкое,
комплексное, включающее не только приток крови к
тканевым структурам, где совершается обмен и от-
ок крови и лимфы, но и удаление продуктов ката-
олизма (
В.В. Куприянов и соавт., 1753
). Различные
повреждающие катаболиты, поступающие из тка-
ей, в наибольшей концентрации оказываются в
крови сосудов микроциркуляторного русла. При из-
естных обстоятельствах они и вызывают свое па-
ологическое воздействие на состояние крови. По
мере удаления венозной крови от определенного ор-
ана концентрация повреждающих агентов снижа-
тся, поэтому не возникает такого эффекта в сосудах
крупного калибра. Поэтому не случайно фибрино-
ые свертки в 51,6# они локализуются в венозном
колене микроциркуляционного русла в пределах
столба крови, не касаясь стенки сосуда. Наконец, о
роли катаболитов в нарушении состояния белковых
компонентов крови и выпадении свертков фибрина
свидетельствуют и, так называемые, «органы- ми-
ени», к которым мы относим те органы, где рас-
олагается основной патологический процесс. Так,
при пневмонии, туберкулезе и синдроме дыхатель-
ых расстройств фибриновые свертки располагают-
я наиболее часто в легких, при внутрижелудочко-
ых кровоизлияниях — в сосудах головного мозга,
при хронической почечной недостаточности (ХПН)
и гемолитико-уремическом синдроме — в почках
.Н. Маслякова, 1771
). В кишечнике свертки крови
обнаруживались с достаточно большой частотой
при перитоните, сепсисе (при наличии энтероко-
ита) реже при ХПН и только в случаях развития в
кишечнике фибринозного воспаления и т. д. Такие
«органы–мишени» отсутствовали при тех заболе-
аниях и состояниях, при которых патологические
процессы не имели определенной локализации: при
асфиксии новорожденных, сепсисе, смертельных
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
10
Передовая
кровотечениях, хронической гипоксии, острой и
хронической асфиксии в эксперименте. Объяснения
локализации фибриновых свертков с точки зрения
наличия «органов-мишеней» в доступной нам ли-
ературе мы не встретили.
В определении последствий образования фи-
риновых свертков следует исходить из следую-
его. Теоретически свертки фибрина не могут вы-
вать сколько-нибудь значимых последствий в
тканях (дистрофии, некрозы и др.), потому, что бо-
ее чем в 51# случаев свертки образуются в веноз-
ой крови, оттекающей от тканей, и лишь в 11# —
в артериях. Средний диаметр сосудов со свертками
составляет: вен — 115 мкм, артерий — 153 мкм.
Обнаруживаются свертки в 1–1# сосудов одно-
ипного калибра. Принимая во внимание широкое
анастомозирование составляющих микроциркуля-
орное русло при столь незначительном поражении
числа сосудов, тем более вен, не может возникать
сколько-нибудь значимых очаговых повреждений
тканей. К тому же свертки занимают менее поло-
ины площади просвета, то есть не перекрывают
кровоток.
Правильность этих теоретических положений
подтверждается и фактическим материалом про-
зведенных исследований. Характер изменений в
органах, их паренхимы и стромы, активности фер-
ентов, содержание гликогена не зависят ни от на-
ичия свертков фибрина в сосудах органа, ни от их
количества.
Таким образом, исследования показали: распро-
траненное в литературе утверждение, что разви-
ие диссеминированного внутрисосудистого свер-
ывания крови приводит к развитию дистрофий и
некрозов и далее к недостаточности органов, не на-
одит морфологического подтверждения.
В своей работе морфологическим признаком
ДВС крови мы считали наличие фибриновых сверт-
ов не менее чем в трех органах вне зависимости от
количества и структуры. Исходя из принятых мор-
ологических критериев, обнаружена следующая
частота развития ЛВС и ДВС — синдромов при
основных, изученных нами, заболеваниях.
Как видно из таблицы, образование фибрино-
ых свертков наблюдалось в 100# при заболевани-
х, сопровождающихся тяжелой интоксикацией
бактериальной природы (перитонит, сепсис, тубер-
улез легких), а также при аутоинтоксикации (уре-
ия) и хронической гипоксии (ИБС). Но ДВС крови
при тех же состояниях обнаруживался в 30–50,5#.
При всех других изученных заболеваниях показате-
и ДВС и ЛВС были значительно ниже.
Следует отметить, что при одном и том же про-
ессе — перитоните — частота и ДВС и ЛВС крови
в патологии человека значительно выше, чем в экс-
ерименте на крысах. По-видимому, не только бак-
ериальная инфекция инициирует образование в
крови фибриновых свертков, но и наличие сопут-
твующей патологии, которая отягощены больные,
в отличие от опытных животных.
При заболеваниях и состояниях, обусловлен-
ых асфиксией, частота ДВС-синдрома значитель-
о ниже — 11,6# в среднем. Причем наиболее часто
ДВС-синдром развивается при ишемической болез-
и сердца (41,4#), что возможно обусловлено разви-
ающимися параллельно с циркуляторной гипоксией
дистрофическими процессами и фоновыми заболе-
аниями, обусловленными возрастом умерших.
Таблица №1
Частота ДВС и ЛВС крови при различных заболеваниях, #
Заболевания
ДВСЛВС
Внутрисосудистое
вертывание
Перитонит (секционный)
4020
100
Перитонит (эксперимент)
11,111,1
44,4
Пневмония
00,550,5
73,2
Сепсис
4313
100
Уремия
3030
100
Туберкулез легких
50,505,1
100
Ишемическая болезнь сердца
41,414,2
100
Асфиксия интранатальная
16,511.1
30
Асфиксия новорожденных
0042
62
Асфиксия респираторная (странгуляционная)
–3
1
31
Асфиксия респираторная (Эксперимент острая/хроническая)
–0
0/10 00/10
Кровотечения
0320
43
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
11
Передовая
В настоящее время ни клиническими, ни лабо-
аторными методами пока невозможно судить о
таких тонкостях как количество органов со сверт-
ами, а, как известно, именно количество органов
со свертками определяет факт развития ДВС- или
ЛВС-синдрома. То есть та грань, которая характе-
изует переход одного состояния — в другое может
заключаться в обнаружении одного фибринового
свертка в третьем органе. Ни одно проведенное ла-
ораторное исследование не позволит уловить такие
тонкости. Данные лабораторных методов исследо-
ания позволяют установить лишь факт внутрисо-
удистого свертывания крови, но не дает представ-
ения о степени диссеминированности. Поэтому
надо считать оправданными настойчивые поиски
новых достоверных методов диагностики ДВС-
синдрома (
E. Rocha et al., 17769 C.M. Ho, M.C. Hou,
.C. Lin et al., 1776
). Таким же образом обстоит
дело и с клиникой данного синдрома. Так в кли-
ике, по течению различают острый, подострый и
хронический ДВС- синдром (
С.В. Левицкая, 17629
Д.Д. Зербино, Л.Л. Лукасевич, 17679 З.С. Баркаган,
1766
) считает, что кроме острого и хронического
ДВС-синдром может иметь затяжное, рецидивиру-
щее и латентное течение.
В.Г. Лычев (1776)
к этому
добавляет, что течение ДВС-синдрома может быть
и молниеносным.
Подобное разделение на формы течения можно
считать достаточно условным и даже гипотетиче-
ким. Поскольку объективных критериев не толь-
о распространенности, но и самого факта сверты-
аемости крови в клинике не установлено. Ни один
из клинических симптомов или даже их сочетание
не являются надежными и объективными призна-
ами синдрома внутрисосудистого свертывания
крови, за исключением, может быть, случаев с мас-
ивным, трудно купируемым профузным кровоте-
ением, в акушерской патологии. Об имеющихся
трудностях в постановке диагноза ДВС-синдрома
в клинике свидетельствует также проведенный нам
анализ историй болезни, где он фигурировал в еди-
ичных случаях, тогда как в секционном материале
наблюдался более чем у половины умерших.
Есть основание полагать, что фибриновые сверт-
и образуются в крови и при отсутствии явной пато-
огии. Так мы обнаруживали единичные фибрино-
ые свертки в 1–0 органах у практически здоровых
лиц, погибших от случайных причин в считанные
минуты, — у самоубийц при повешении, при гибе-
и в первые минуты смертельной травмы.
Весьма вероятно, что в условиях физиологии
происходит образование фибриновых свертков
крови и их лизирование. В литературе мы встре-
ились с концепцией «постоянного внутрисосуди-
того свертывания крови» (
Д.М. Зубаиров, 1766
). В
условиях патологии интенсивность образования
фибриновых свертков возрастает, и количество ор-
анов, имеющих в своем микроциркуляторном рус-
е свертки, увеличивается.
Мы считаем, что образование фибриновых
свертков является лишь показателем изменения
крови как ткани, подобно тому, как в ней проис-
одят изменения количества лейкоцитов, эритро-
итов и скорости их оседания, количества и соот-
ошения в плазме крови белковых компонентови
и т.д. Конечно, все эти показатели являются лишь
отражением общего состояния организма, тяже-
ти заболевания, степени интоксикации и т.д. Об
этом же свидетельствует наша неудачная попытка
выявить факторы риска в каждой из групп заболе-
аний как при взрослой патологии, так и у детей, с
вычислением диагностических коэффициентов и их
информативности, а также с применением точного
критерия или критерия
для таблиц сопряженно-
ти признаков 0×0 (
Д. Поллард, 1760
). Статистически
достоверной зависимости между частотой развития
ДВС-синдрома и возрастом, полом, продолжитель-
стью заболевания, продолжительностью жизни
и развитием ДВС-синдрома нет.
Ни в одном случае мы не наблюдали картину ис-
инного синдрома, так как у больных не развивались
какие либо специфические клинические проявле-
ия, не связанные с основным заболеванием, в том
числе угрожающее кровотечение. Функциональные
особенности крови (прежде всего ее интегративная
функция и постоянный контакт с катаболитами) по-
воляют считать развивающееся внутрисосудистое
свертывание крови признаком проявления деком-
енсации крови как органа, и не только ее белковых
компонентов. Электронно-микроскопическое ис-
ледование показала существенные изменения фор-
енных элементов крови, в частности эритроцитов.
ДВС–синдром, в его истинно «синдромальном» по-
имании, встречается не так уж часто и представля-
т собой качественно другое состояние. Подобные
случаи
М.С. Мачабели (1750)
предложила называть
тромбо-геморрагическим синдромом. Досадно, что
в этом названии имеется одна неточность: характер-
ые фибриновые свертки названы тромбами. И все
же именно этот термин следовало бы сохранить в
тех случаях, когда синдром сопровождается массив-
ым кровотечением. Во всех других случаях с обра-
ованием фибриновых свертков в кровотоке точнее
было бы употреблять термин «диссеминированное
внутрисосудистое свертывание крови», как один из
показателей качественного ее состояния.
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
10
Передовая
ЛИТЕРАТУРА
1. Архангельский А.В., Маслякова Г.Н. О частоте и морфол-
ии ДВС- синдрома у детей в раннем неонатальном пери-
де // Архив патологии. — 1774. — № 3. — С.41-41.
0. Балуда В.П. Механизмы внутрисосудистого свертывания
крови и общие закономерности развития синдрома дис-
еминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-
синдрома ). // Тер. арх. — 1757. — N 7. — С.17-03.
1. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. //
М., Медицина. — 1760. — 114 с.
2. Давыдовский И.В. Общая патология человека. // М.,
Медицина. — 1747. — 306 с.
3. Зербино Д.Д., Лукасевич Л.Л. Синдром диссеминированно-
о внутрисосудистого свертывания крови как основное
морфологическое проявление шока. // Арх. патол. —
1761. — N 10. — С. 11-17.
4. Зубаиров Д.М.. Синдром ДВС в свете теории непрерывно-
о свертывания крови // Казанский мед. журнал. — 1766. —
Т. 47., № 3. — С. 101 — 103.
5. Ковалев В.И. Морфология синдрома диссеминированного
внутрисосудистого свертывания крови при острых фор-
ах ишемической болезни сердца. // Автореф. дисс. ... канд.
мед..наук. Саратов. — 1771. — 15 с.
6. Кошелев В.Н., Чалык Ю.В., Сафронов Д.В. Внутрисосудистое
облучение гелий-неоновым лазером при травмах парен-
иматозных органов, осложненных кровотечением и раз-
тием ДВС-синдрома. // Новые технологии в медицине,
Саратов. — 1777.- С. 71-71.
7. Куприянов В.В., Карганов Я.Л., Козлов В.И. Микроциркуля-
торное русло. // М., Медицина. — 1753. — 011 с.
10. Левицкая С.В. Клиническая трактовка гиперкоагулемиче-
ких гемостазиопатий у детей (лекция). // М., ЦОЛИУВ. —
1763. — 13 с.
11. Лычев В.Г. Диагностика и лечение диссеминированного
внутрисосудистого свертывания крови. // Н.Новгород.,
Изд-во НГМА. — 1776. — 171 с.
10. Маслякова Г.Н. О морфологии почек при гемолитико-уре-
ическом синдроме. // Актуальные вопросы нормальной и
патологической морфологии: Сборник научных трудов.,
Ижевск. — 1773. — С. 45.
11. Мачабели М.С. Коагулопатические синдромы. // М.,
Медицина. — 1750. — 062 с.
12. Мачабели М.С. Тромбогеморрагический синдром. // Пробл.
гематол. — 1761. — № 1.-С. 26-32.
13. Павловский Д.П. Тромбогеморрагический синдром в хирур-
ии. // Хирургия. — 1760. –N 7. — С. 112-115.
14. Поллард Д. Справочник по вычислительным методам
статистики. // М., Финансы и статистика. — 1760. —
112 с.
15. Раби К. Локализованная и рассеянная внутрисосудистая ко-
гуляция. / Пер. с франц. // М., Медицина. — 1752. — 014 с.
16. Рагимов А.А., Алексеева Л.А. ДВС-синдром в хирургии. //
М., ВУНМЦ МЗ РФ. — 1777. — 101 с.
17. Синдром диссеминированного внутрисосудистого сверты-
ания крови, его частота и значение в патологии. / А.В.
Архангельский, Е.А. Бондарева, С.А. Воронцова, Т.А.
Серова, Г.Н. Маслякова, Л.В. Ульянова // Тезисы 1 съезда
Российского общества патологоанатомов., Москва. —
1774. — С. 13-14.
00. Сятковский В.А., Черствой Е.Д., Василенко Л.П., Азарова
Л.А., Ким О.И., Змачинский В.А., Григорьев Д.Г., Полещук
Н.Н. Клинико-лабораторные и патоморфологические ис
ледования ДВС-синдрома при эмболии околоплодными
водами в эксперименте // Архив патологии. — 1767. — №
4. — С.26-33.
01. Beliaev A.V. The characteristics of the DIC syndrome in gas-
rointestinal hemorrhages. // Likarska Sprava. — 1776. — N.
1. — P. 112-115.
00. Hardaway R.M., Chun B., Rutherford R.B. Coagulation in shock
in various species including man. //Acta chir.Scand. — 1743. —
Vol. 40. — P.33-60.
01. Hardaway R.M. Syndromes of disseminated intravascular co-
gulation.// Springfield:Thomas. — 1744. — 244 p.
02. Ho C.M., Hou M.C., Lin H.C., Lee S.D. et al. Can advanced hemo-
tasis parameters detect disseminated intravascular coagulation
more accurately in patients with cirrhosis of the liver. // Chinese
Medical Journal. — 1776. — Vol. 41., N 4. — P.110-116.
03. Levi M., de Jonge E., van der Poll T., ten Cate H. Novel ap-
roaches to the management of disseminated intravascular co-
gulation. //Critical Care Medicine. — 0000. — Vol. 06. — N
7. — P. 00-02.
04. Rocha E., Paramo J.A., Montes R., Panizo C. Acute general-
zed, widespread bleeding. Diagnosis and management. //
Haematologica. — 1776. — Vol.61. — N 11. — P. 1002-1015.
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
11
Обзор
КОНЦЕНТРАТ АНТИТРОМБИНА III В ТЕРАПИИ
ДИССЕМИНИРОВАННОГО ВНУТРИСОСУДИСТОГО
СВЕРТЫВАНИЯ. ВЛИЯНИЕ НА ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ
Ю.А. Морозов, Е.В. Ройтман
Российский научный центр хирургии РАМН, Москва
ANTITHROMBIN III CONCENTRATE IN THERAPY
F DIC. INFLUENCE ON PATIENTS SURVIVAL RATE
Yu.A. Morozov, E.V. Roitman
Russian ScientificCenterofSurgeryRAMS,Moscow
Диссеминированное внутрисосудистое свертыва-
ие (ДВС) не является болезнью как таковой, а пред-
тавляет собой синдром, который всегда вторичен
по отношению к основному заболеванию. Этот син-
ром характеризуется системной активацией свер-
ывающей системы крови, что заканчивается обра-
ванием фибрина и приводит к микрососудистому
тромбообразованию в различных органах, потре-
лению факторов свертывания и тромбоцитов, а
заканчивается развитием полиорганной недоста-
очности. Из-за продолжающейся активации коагу-
яционной системы возникает серьезное кровотече-
ие, хотя формирование микротромбов может и не
сопровождаться значительным истощением факто-
ов свертывания [0]. Нарушения в системе фибри-
олиза вносит дальнейший вклад в формирование
внутрисосудистого сгустка, а в некоторых случаях
гиперфибринолиз является причиной значительно-
о кровотечения.
Хотя нет общего мнения о дефиниции ДВС, наи-
олее общее определение было сформулировано в
1773 году
G. Muller-Berghaus
: «ДВС — приобретен-
ый синдром, характеризующийся активацией вну-
рисосудистой коагуляции и в дальнейшем форми-
ованием фибриновых сгустков в просвете сосудов.
Процесс может сопровождаться вторичным гипер-
ибринолизом или депрессией фибринолитической
активности» [10].
ДВС осложняет различные клинические состоя-
ия, наиболее важными из которых являются: сеп-
ис, травма, онкологические заболевания (солидные
опухоли, острая лейкемия), акушерско-гинекологи-
еская патология (эмболия околоплодной жидкос-
ью, отслоение плаценты), сосудистая патология
(синдром Казабаха-Меррита, аневризма аорты), се-
ьезные аллергические или токсические реакции.
ДВС при бактериальном сепсисе встречается в
10–30#, при обширной травме — в 30–50# [2, 16], а
при онкологических заболеваниях — в 13–00#.
Данный синдром вносит значительный вклад
в развитие полиорганной недостаточности.
Гистологические исследования выявляют ишемию
и некрозы из-за фибриновых сгустков в микросо-
удах различных органов [11]. В экспериментах на
животных с искусственно вызванным ДВС находят
отложения фибрина в различных органах и тканях,
а купирование ДВС приводит к снижению частоты
возникновения полиорганной недостаточности, а в
конечном итоге — и смертности [12, 14].
В общих чертах схема патогенеза ДВС представ-
ена на
рисунке 1
. При воздействии основного про-
есса (сепсис, травма, и т.п.) происходит выделение
большого количества цитокинов, которые активи-
уют генерацию тромбина. Одновременно отмеча-
тся дисфункция ингибиторных механизмов, таких
как антитромбин III (АТ III) системы протеинов С и
S. В дополнение к этому образовавшийся тромбин
не удаляется системой фибринолиза, главным об-
Рис. 1.
Патогенез развития ДВС
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
12
Обзор
разом из-за депрессии этой системы повышенным
содержанием ингибитора активатора плазминогена
типа 1 (PAI-1). На более поздних стадиях развития
ДВС фибринолитическая активность может снова
резко усиливаться, что приводит к развитию кро-
отечений. Повышенная генерация тромбина ре-
ультируется в микротромбообразовании, которое
нарушает микроциркуляцию в органе(-ах) и, в ко-
ечном итоге, к (поли-)органной недостаточности.
Подавление систем естественных антикоагулян-
ов, в первую очередь AT III, может быть связано с
повышенным его потреблением при повышенной
генерации тромбина, а также быть связанным с по-
ышенным его разрушением эластазой активиро-
анных нейтрофилов. Низкий плазменный уровень
АТ III ассоциируются с повышением смертности
при ДВС [15]. Введение концентрата АТ III приво-
ит к снижению повышенной генерации тромбина,
снижению частоты и выраженности органной недо-
таточности и в некоторых случаях к уменьшению
смертности [10, 00, 01].
В дополнение к снижению концентрации АТ III
депрессия системы протеинов С и S может потен-
иально увеличивать прокоагулянтную активность
[11]. Это было подтверждено введением концентра-
а С при ДВС на фоне бактериемии, что снижало
проявления коагулопатии [02, 10].
Тканевой фактор как пусковой механизм раз-
ития ДВС подавляется ингибитором тканевого
фактора (TFPI). Введение рекомбинантного TFPI
здоровым добровольцам приводит к полному ин-
ибированию генерации тромбина, вызванной вве-
ением эндотоксина. Кроме того, показано, что в
экспериментах in vivo введение ТFPI приводит к
значительному сокращению смертности, связан-
ой с сепсисом [12].
Экспериментальная бактериемия и эндотокси-
емия сопровождаются быстрым увеличением фи-
ринолитической деятельности, вероятно, из-за
выделения активаторов плазминогена из клеток эн-
отелия. Этот профибринолтический эффект почти
немедленно сопровождается подавлением фибрино-
иза повышением содержания PAI-1 [4]. Также при
ДВС иммунологическими методами была обнару-
ена активация фактора XI, вероятно, по механиз-
у обратной связи [06], что приводит к угнетению
фибринолиза. В дополнение к этому было показа-
о, что еще один антифибринолитический меха-
изм может быть связан с инактивацией активато-
а плазминогена урокиназного типа [7].
Важная роль в возникновении и поддержании
ДВС принадлежит местным нарушениям в системе
гемокоагуляции и фибринолиза. Таким образом,
патогенез ДВС сложен и затрагивает все звенья си-
темы гемостаза.
Проведение комплексного лабораторного ис-
ледования позволяет с высокой долей вероятно-
ти диагностировать ДВС (
табл. 1
). По данным
R.L. Bick (1774)
для постановки диагноза ДВС необ-
одимо исследование количества тромбоцитов, из-
ерение активированного частичного тромбопла-
тиного и протромбинового времен, концентрации
АТ III, активности одного-двух факторов сверты-
ания крови и продуктов деградации фибриногена
[3]. Измерение концентрации фибриногена в боль-
инстве случаев, как правило, мало информатив-
о в постановке диагноза ДВС. Фибриноген явля-
тся белком острой фазы воспаления и, несмотря
на его потребление при ДВС, длительное время мо-
ет оставаться в пределах нормальных значений.
Показано, что чувствительность определения кон-
ентрации фибриногена при ДВС составляет толь-
о 06# и гипофибриногенемия встречается только
в тяжелых случаях ДВС.
Изучение пусковых механизмов развития
ДВС привело к введению в клиническую практи-
у для лечения больных в 1737 году гепарина [01].
Взаимосвязь между эффектом гепарина и активнос-
ью АТ III была продемонстрирована у пациентов с
шоком и ДВС [6]. Было выявлено, что влияние гепа-
ина на длительность АЧТВ и тромбиновое время
прямо зависело от активности АТ III в плазме боль-
ого. Чтобы получить сопоставимый эффект на ко-
гуляцию, количество гепарина должно было быть
Таблица 1
Изменения лабораторных показателей на различных стадиях шока [12]
Стадия АЧТВКол-во трцТВФгII, V, VIIIПДФ
Рептилазное
время
АТ III

$$##
$
II
$
$$#$
$
II
##
#
####
++
##
Примечание: АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время, ТВ — тромбиновое время,
г — концентрация фибриногена, II, V, VIII — факторы свертывания крови, ПДФ — продукты деградации фибриногена
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
13
Обзор
удвоено при активности АТ III 53#. При снижении
активности АТ III до 30# необходимо количество
гепарина должно было быть увеличено в 3 раз по
сравнению с активностью АТ III около 100#.
Поскольку АТ III является основным ингиби-
ором тромбина, представляется особо интерес-
ым использование его препаратов в лечении ДВС.
АТ III был изолирован из человеческой плазмы и
впервые использован в терапевтической практике в
1752 году [12] для лечения острого ДВС-синдрома у
больных с метастатическим раком простаты. Те же
авторы сообщили об опыте использования концен-
рата АТ III для лечения больных циррозом печени
и вторичным дефицитом АТ III.
Концентрат АТ III представляет собой устой-
ивый, лиофилизированный, не содержащий кон-
ервант препарат, получаемый из пулированной
нормальной человеческой плазмы холодовым этано-
овым методом по
E.J. Cohn
[10]. Препарат пастери-
уют при 40,0±0,3�С в течение 10–10 часов для инак-
ивации возможной вирусной инфекции. После
разведения стерильной водой концентрат АТ III вво-
иться внутривенно в течение 10–00 минут.
Препарат хорошо переносится. Из побочных эф-
ектов отмечены единичные, транзиторные реак-
ии, которые не требуют каких-либо лечебных ме-
оприятий [05].
О результатах лечения 1 больных сепсисом кон-
ентратом АТ III впервые сообщили в 1756 году
H.G. Schipper и соавт.
[11]. Было показано, что вве-
ение концентрата АТ III приводило к достоверно-
у повышению плазменной активности АТ III (с
04–34# до 42–106#), а также нормализация пара-
етров гемокоагуляции. Самые ранние исследова-
ия использования АТ III при ДВС и сепсисе также
в основном были посвящены влиянию АТ III на па-
аметры гемостаза и включали лишь небольшое ко-
ичество пациентов, не были рандомизированны-
и или контролируемыми.
Первое крупномасштабное проспективное ран-
омизированное клиническое исследование ис-
ользования АТ III при ДВС и шоке было проведе-
о
B. Blauhut
в 1763 году [5]. Авторы заключили, что
концентрат АТ III может быть использован в лече-
ии ДВС в терапевтических дозах, даже без допол-
ительного назначения гепарина.
В проспективном рандомизированном клини-
еском исследовании, проведенном
H.A. Vinazzer
(1767)
впервые было показано снижение смертно-
ти у больных с ДВС при применении концентра-
а АТ III [14]. 111 пациента с различным по генезу
шоком (при травме, септицемии, печеночной недо-
таточности) были разделены на 0 группы: груп-
а 1 — 27 больных, получавших гепарин9 группа
0 — 62 пациента, получавших концентрат АТ III.
Смертность в группе 1 составила 10# против 12#
в группе 0
(рC0,02)
. Был сделан вывод, что адекват-
ая терапия концентратом АТ III приводит не толь-
о к сокращению проявлений шока и ДВС, но также
увеличивает выживаемость больных.
В дальнейшем этим же автором было продолже-
о изучение влияния введения концентрата АТ III на
смертность у пациентов с ДВС. В рандомизирован-
ом контролируемом исследовании на 150 пациен-
ах (63 больных — введение концентрата АТ III при
его активности ниже 60#, 63 пациентов — введение
гепарина по 100 МЕ/час при постоянной инфузии)
было показано снижение смертности в группе АТ III
(11#) против контроля (11#,
рB0,003
) [14]. В исследо-
ании
F. Baudo и соавт. (1776)
также было показано
снижение смертности больных с септическим шо-
ом и ДВС, получавших концентрат АТ III (на 10#,
рB0,02
), в то время как общая смертность в исследуе-
ых группах достоверно не отличалась (30# в груп-
е с АТ III против 20# в плацебо-группе) [1].
В проспективном, рандомизированном, двойном-
слепом, плацебо-контролируемом исследовании 13
больных с септическим шоком были разделены на две
группы: группа 1 — 16 пациентов, составили группу
плацебо, группа 0 — 15 пациентов получали АТ III по
70–100 ЕД/кг/сут в течение 2 дней. Активность АТ III
в плазме до лечения составила в среднем 22#, после
введения концентрата АТ III — 130–000#. Было вы
влено достоверное сокращение проявлений шока и
ДВС-синдрома в группе 0
(рB0,03)
, снижение в по-
ребности переливания донорской крови. Не было
выявлено достоверных различий в смертности меж-
у группами за 10-дневный период (30# в группе
плацебо, 21# в группе АТ III) [15].
M. Maki и соавт. (1765)
и
J. Albert и соавт (1770)
оказали, что показатели свертывающей системы
крови, фибринолиза и проявления системного вос-
алительного ответа нормализовались быстрее при
использовании АТ III [1, 04].
Первый мета-анализ, включающий результаты
трех проспективных, рандомизированных, двойных-
слепых, плацебо-контролируемых исследований был
проведен в 1776 году
B. Eisele
и
М. Lamy
Были проа-
ализированы результаты исследования
F. Fourrier
и соавт. (1771)
[15], а также исследований
A. Schuster
(1773)
и
M.Lamy (1774)
[13]. В исследование было
включено 100 пациента: 40 человека — группа плаце-
о, 40 больных — группа АТ III. Было выявлено, что в
группе АТ III клинические проявления ДВС регрес-
ировали быстрее, чем в группе плацебо. Смертность
в группе плацебо за 10 дней составила 23#, в то вре-
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
14
Обзор
мя как в группе АТ III — 13#. Был сделан вывод, что
использование концентрата АТ III способствует сни-
ению смертности у больных с ДВС.
Последний мета-анализ использования концен-
рата АТ III у больных с септическим шоком и ДВС-
синдромом был проведен
M. Levi и соавт.
в 1777
году [03]. 250 пациентов были разделены на группы:
группа больных, получавших концентрат АТ III —
040 человек, контрольная группа — 010 человек.
Выявлено статически значимое снижение смерт-
ости от септического шока и ДВС больных, полу-
авших АТ III (25# в группе контроле, 10# в группе
АТ III). Однако и при шоке, не осложненного сепси-
ом, была выявлена высокая эффективность кон-
ентрата антитромбина III [11].
Влиянию концентрата АТ III на органную дис-
ункцию у больных с шоком было посвящено ран-
омизированное, плацебо-контролируемое иссле-
ование
D. Inthorn и соавт. (1775)
[00]. Концентрат
АТ III вводили под лабораторным контролем его
активности в плазме до уровня 100# в течение 12
дней (12 больных). Группу контроля составили 13
пациентов, получавших плацебо. Было показано,
что введение больным концентрата АТ III достовер-
о снижал частоту возникновения ДВС при шоке
(рB0,03)
, а также оказывал протективное влияние
на функцию легких, печени и почек по сравнению с
плацебо. Сходные результаты, свидетельствующие
о целесообразности использования концентрата ан-
итромбина III в подобных ситуациях, были также
продемонстрированы [17]. О позитивном влиянии
терапии с применением концентрата антитромби-
а III на состояние больных с травмой, отягощен-
ой развитием ДВС-синдрома, также указывали в
0002 году
S. Miniello и соавт. (0002)
[07].
Таким образом, в течение более чем 13 лет кон-
ентрат АТ III успешно используется в профилак-
ике и терапии тромбоэмболических осложнений
у больных с врожденным или приобретенным де-
ицитом АТ III. Приведенные в настоящем обзо-
е данные по использованию АТ III у больных c
ДВС вселяют надежду на повышение эффективно-
ти лечения данной категории больных и сниже-
ие смертности от ДВС, развившемся на фоне шока
вследствие сепсиса и/или травмы.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Albert J., Blomqvist H., Gardlund B. et al. Effect of antithrom-
in concentrate on haemostatic variables in critically ill pa-
ients. // Acta Anaesthesiol. Scand. — 1770. — vol. 14. — p.
523-530
0. Baglin T. Disseminated inrtravascular coagulation: diagnosis
and treatment. // Br. Med. J. — 1774. — vol. 110. — p. 461-
465
1. Baudo F. et al. Antithrombin III (AT III) replacement therapy
in patients with sepsis and/or post surgical complications: a
controlled double-bind, randomized, multicenter study. // Int.
Care Med. — 1776. — vol. 02. — p. 114-120
2. Bick RL. Disseminated intravascular coagulation: a common
complication of trauma and shock. // In Borris LC., Lassen MR.,
Berqvist D, eds. The traumatized patient. // City: Romer Grafik.
1770. — p. 11-31
3. Bick RL. Disseminated intravascular coagulation: objective
clinical and laboratory diagnosis, treatment, and assessment of
therapeutic response. // Semin. Thromb. Haemost. — 1004. —
vol. 00. — p. 47-66
4. Biemond BJ., Levi M., ten Cate H., van der Poll T., Buller HR.,
Hack CE., ten Cate JW. Plasminogen activator and plasmino
en activator inhibitor I release during experimental endotox-
mia in chimpanzees: effect of interventions in the cytokine and
coagulation cascade. // Clin. Sci. — 1773. — vol. 66. — p. 365-
372
5. Blauhut B., Kramar H., Vinazzer H., Bergmann H. Substitution
of antithrombin III in shock and DIC. // Thromb. Res. —
1763. — vol. 17. — p. 61-67
6. Blauhut B., Necek S., Kramar H., Vinazzer H., Bergmann H.
Activity of antithrombin III and effect of heparin on coagula-
ion in shock. // Thromb. Res. — 1760. — vol. 17. — p. 553-
560
7. Braat EAM., Levi M., Bos R., Haverkate F., de Maat MPM.,
Rijken DC. The occurrence of the inactivation of single-chain
urokinase-type plasminogen activator by thrombin in vivo. //
J. Lab. Clin. Med. — 1777
10. Buller HR., ten Cate JW. Acquired antithrombin III deficien-
y: laboratory diagnosis, incidence, clinical implications, and
treatment with antithrombin III concentrate. // Am. J. Med. —
1767. — vol. 65. — p. 22S-26S
11. Coalson JJ. Pathology of sepsis, septic shock, and multiple organ
failure. / In Perspective on sepsis and septic shock. // Fukkerton,
CA: Society of critical care medicine. — 1764. — p. 05-37
10. Cohn EJ., Strong LE., Hughes WL. et al. Preparation and prop-
rties of serum and plasma proteins. IV. A system for the sepa-
ation into fractions of the protein and lipoprotein components
of biological tissues fluids. // J. Am. Chem. Soc. — 1724. — vol.
46. — p. 237-253
11. Conway EM., Rosenbegr RD. Tumor necrosis factor suppresses
transcription of the thrombomodulin gene in endothelial cells.
// Mol. Cell Biol. — 1766. — vol. 6. — p. 3366-3370
12. Creasey AA., Chang ACK., Feigen L., Wun TC., Taylor FB-Jr.,
Hinshaw LB. Tissue factor pathway inhibitor reduces mortality
from Escherichia coli septic shock. // J. Clin. Invest. — 1771. —
vol. 71. — p. 0630-0634
13. Eisele B., Lamy M. Clinical experience antithrombin III con
entrate in critically ill patients with sepsis and multiple organ
failure. // Sem. Thromb. Haemost. — 1776. — vol. 02, suppl.
1. — p. 51-60
14. Fourrie F., Chopin C., Goudemand J., Hendryex S., Caron C.,
Rime A., Marey A., Lestavel P. Septic shock, multiple organ fail-
re, and disseminated Intravascular coagulation. Compared
pattern of antithrombin III, protein C, and protein S deficien-
ies. // Chest. — 1770. — vol. 101. — p. 614-601
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
15
Обзор
15. Fourrier F., Chopin C., Huart JJ. et al. Double-bind, place-
o-controlled, trial of antithrombin III concentrates in septic
shock with disseminated intravascular coagulation. // Chest. —
1771. — vol. 102. — p. 660-666
16. Gando S., Kameue T., Nanzaki S., Nakanishi Y. Disseminated
intravascular coagulation is a frequent complication of system-
c inflammatory response syndrome. // Thromb. Haemost. —
1774. — vol. 53. — p. 002-006
17. Hinshaw LB., Tekamp-Olson P., Chang ACK. Survival of pri-
ates in LD100 septic shock following therapy with antibody
to tumor necrosis factor (TNF). // Circ. Shock. — 1770. — vol.
10. — p. 057-070
00. Inthorn D., Hoffmann JN., Hartl WH., Muhlbauer D., Jochum
M. Antithrombin III supplementation in severe sepsis: Beneficial
effects on organ dysfunction. // Shock. — 1775. — vol. 6. — p.
106-112
01. Lasch HG., Krecke HJ., Rodriquez-Erdmann F., Sessner HH.,
Schutterle G. Verbrauchskoagulopathien (Pathogenese und
Therapie). // Folia Haematol. (Leipz). — 1741. — bd. 4. — s.
103-110
00. Levi M, de Jonge E, van der Poll T, ten Cate H. Novel approaches
to the management of disseminated intravascular coagulation.
// Crit. Care Med. — 0000. — vol. 06, suppl. 7. — S00-02
01. Levi M, de Jonge E, van der Poll T. Therapeutic intervention
in disseminated intravascular coagulation: have we made any
progress in the last millenium? // Blood Rev. — 0000. — vol.
14 suppl. 1. — S07-12
02. Levi M, de Jonge E, van der Poll T. Sepsis and disseminat
d intravascular coagulation. // J. Thromb. Thrombolysis. —
0001. — vol. 14(1-0). — p.21-25.
03. Levi M. et al. Disseminated intravascular coagulation. //
Thromb. Haemost. — 1777. — vol. 60, suppl. 0. — p. 473-500
04. Maki M., Terao T., Ikenoue T. et al. Clinical evaluation of anti-
hrombin III concentrate (BI 4.011) for disseminated intravas-
ular coagulation in obstetrics. Well-controlled multicenter tri-
l. // Gynecol. Obstet. Invest. — 1765. — vol. 01. — p. 010-020
05. Menache D., O’Malley JP., Schorr JB. et al. Evaluation of the
safety, recovery, half-life and clinical efficacy of antithrombin
III (human) in patients with hereditary antithrombin III defi-
iency. // Blood. — 1770. — vol. 53. — p. 11-17
06. Miniello S, Testini M, Balzanelli MG, Cristallo G. Coagulation
disorders following severe trauma: surgeon‘s role in prevention.
// Ann. Ital. Chir. — 0002. — vol. 53(1). — p. 071-075
07. Minnema VC., Pajkrt D., Wuillemin WA., Roem D., Bleeker
WK., Levi M., van Devente SJ., Hack CE., ten Cate H. Activation
of coagulation factor XI without detectable contact activation
in experimental human endotoxemia. // Blood. — 1776. — vol.
70. — p. 1072-1101
10. Muller-Berghaus G., Madlener K., Blomback M., ten Cate JW,
eds. DIC. Pathogenesis. Diagnosis and therapy of dissemi
ated intravascular fibrin formation. // NY. Elsevier Science
Publishers. — 1771
11. Roka L., Bleyl H., Schmitz H. Contribution of antithrombin, al-
ha-0-macroglobulin and fibrin to the inactivation of throm-
in. / In Wenzel E., ed. Antithrombin III: biochemistry, func-
ion, assay and clinical significance. // Ermer KG., Homburg/
Saar. — 1761. — p. 25-26
10. Ruggenenti P., Lutz J., Remuzzi G. Pathogenesis and treatment
of thrombotic microangiopathy. // Kidney Int. — 1775. — vol.
36. — p. S75-S101
11. Schipper HG., Kahle LH., Jenkins CSP., ten Cate JW.
Antithrombin III transfusion in disseminated intravascular
coagulation. // Lancet. — 1756. — vol. 1. — p. 632-634
12. Schramm W. in Marx. Thies. Klinische und ambulan-
e Anwendung klassischer Anticoagulantien. // Schattauer,
Stuttgart. — 1755. — p. 117
13. Vinazzer H. Therapeutic use of antithrombin III in shock and
disseminated intravascular coagulation. // Sem. Thromb.
Haemost. — 1767. — vol. 13, N 1. — p. 125-130
14. Vinazzer HA. Antithrombin III in shock and disseminated
intravascular coagulation. // Clin. Appl. Thromb. Haemost.
(1). — 1773. — p. 40-43
«ФРАКСИПАРИН»®. ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ
ОЛЬ В ЛЕЧЕНИИ ТРОМБОЗОВ В ХИРУРГИИ
Е.В. Ройтман
Российский научный центр хирургии РАМН, Москва
FRAXIPARINE®. THE HYSTORY OF DEVELOPMENT
ND ANTITHROMBOTIC ROLE IN SURGERY
E.V. Roitman
Russian Research Centre Of Surgery RAMS, Moscow
Начало поиску путей предотвращения тромбозов
было положено в 1714 г. Джеем Маком Лин
(Jay Mac
Lean)
, студентом-медиком, проходившим стажи-
овку у профессора Хоувелла
(Howel)
, выдающегося
специалиста по коагуляции из университета Джона
Гопкинса. Занимаясь поиском способа выделения
прокоагулирующих субстанций
(procoagulantes)
ину удалось открыть мощный антикоагулянт. Эта
субстанция в 1700 г. получила название гепарина (от
греческого «гепар»: печень, поскольку экстракт ге-
арина извлекался преимущественно из печени). С
тех пор этот биологический экстракт стал простым
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
16
Обзор
лабораторным реактивом, и его использовали для
того, чтобы избежать свертывания при процедурах
взятия крови.
Первые попытки найти терапевтическое при-
енение препарата относятся еще к 1702 г., когда
Массон
(Masson)
, врач из г. Детройт, начал ставить
эксперименты над самоотверженными доброволь-
ами. Он ставил перед собой цель проверки анти-
оагулирующего эффекта гепарина.
И только в 1713 г. канадский хирург Маррей
(Murray)
(из коллектива, возглавляемого Бестом
(Best)
его шведский коллега Крафоорд
(Crafoord)
незави-
имо друг от друга начали первые методические кли-
ические испытания препарата в качестве средства
для лечения послеоперационных тромбозов. Только
лишь накануне Второй мировой войны, более 00 лет
спустя после своего открытия, гепарин становится
наконец лекарственным препаратом, используемым
для профилактики тромботических осложнений.
В самый разгар войны, в 1722 г., в лаборатори-
х Жана Шоаи, фармацевта и биохимика по образо-
анию, начали производить исследования с целью
налаживания промышленного выпуска препарата.
В результате чего в 1727 г. был выпущен препарат
под названием «Гепарин Шоаи», а в 1744 г. был соз-
ан антитромботический препарат «Кальципарин»®.
Этот препарат — первый концентрированный гепа-
ин, используемый для подкожных инъекций, что
позволяет вводить лекарство в низких дозах. В 1751
г. английским хирургом Вижаи В. Каккара
(Vijay V.
Kakkar)
было сделано большое открытие мирово-
о масштаба: он доказал эффективность использо-
ания лекарственного препарата «Кальципарин»® в
низких дозах (1 подкожных инъекции в день). Он
подкрепил эти выводы в следующем году, предпри-
яв исследования еще большего масштаба, а также
в 1753 г., после интернациональных исследований,
производившихся сразу в нескольких центрах (на
2101 прооперированном пациенте).
Благодаря внедрению в практику метода под-
ожных инъекций низких доз препарата лаборато-
ия Шоаи быстро завоевала лидирующие позиции
на мировом рынке в области гепаринотерапии по
профилактике тромбозов. В 1754 г., продолжая тесно
сотрудничать с Институтом Шоаи, Каккар участвует
в новых исследованиях, производимых лаборатори-
й: создание гепарина с низким молекулярным ве-
ом. Дело в том, что к этому времени шведскими и
английскими биологами было установлено, что при
уменьшении длины химических цепей, образующих
молекулы гепарина, что приводит автоматически к
уменьшению их молекулярного веса, молекулы гепа-
ина сохраняют свойство ингибировать (подавлять)
один из важных факторов свертывающей системы
крови (фактор Ха), но зато теряют свойство ингиби-
овать фактор IIа (тромбин). Было установлено, что
последний из факторов является одной из основных
причин возникновения геморрагических эффектов
при проведении гепаринотерапии. Прекрасно со-
навая огромный терапевтический интерес резуль-
атов наблюдений биологов, Жан Шоаи развернул
широкомасштабную программу исследований по
расчленению (фрагментации) гепарина. Целью ис-
ледований было добиться уменьшения антикоа-
улирующих свойств молекулы, а следовательно, и
риска возникновения геморрагий. Годы напряжен-
ого труда принесли желанные результаты9 в 1756
г. лаборатория Шоаи запатентовала полученную ее
исследователями фракцию гепарина, получившую
название CY 014.
Образец CY 014 был отослан Каккару, который
начал серию фармакологических и клинических ис-
ледований на здоровых добровольцах. После чего в
1760 г. он начал проводить эксперименты по замене
стандартного гепарина для проведения профилак-
ики послеоперационных тромбозов. Полученные
им результаты были обнадеживающими: ежеднев-
ая разовая подкожная инъекция CY 014 оказывает
тот же, если не лучший эффект, чем две дозы стан-
артного гепарина. Это позволяет снизить заболе-
аемость тромбозами на 0,3# у прооперированных
пациентов (без проведения профилактического ле-
ения процентное отношение заболеваемости со-
тавляло 02#, и эту цифру удалось уже снизить до
5,3# при условии лечения «Кальципарином». Был
сделан еще один шаг в этом направлении, и в 1763
г. было получено официальное разрешение по допу-
ку этого гепарина с низким молекулярным весом
(надропарина кальция,
nadroparine calcium
), полу-
ившего название «Фраксипарин», на рынок в ка-
естве лекарственного препарата для профилакти-
и послеоперационных тромбозов глубоких вен в
практике общей хирургии.
Профилактика тромбообразования проводится
на различных этапах хирургического лечения. При
этом использование препаратов, тем или иным об-
азом препятствующих тромбообразованию, всег-
а сопряжено с высоким риском геморрагических
осложнений [0]. Способность удержать баланс меж-
у полезными и побочными эффектами антитром-
отических препаратов зависит, преимущественно,
от искусства врача, его умения управлять действи-
м этих лекарственных средств.
Традиционно для профилактики тромбозов
применяется гепарин, что обусловлено хорошей
управляемостью его эффекта, возможностями точ-
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
17
Обзор
ного дозирования и использования различных
путей введения, а также относительно невысо-
ой стоимостью его коммерческих препаратов.
Гепарин — это естественный антикоагулянт в виде
гетерогенной смеси полисахаридных цепей с моле-
улярной массой от 1000 до 10000 кДальтон. В крови
приблизительно треть молекул гепарина связывает-
я с эндогенным (или экзогенным) антитромбином
III (AT III). Этот комплекс селективно ингибирует
тромбин (фактор IIa), а также коагуляционные фак-
оры Xa и IХa. Важно, что для депрессии тромби-
овой активности необходимо наличие в комплексе
с AT III не менее 16 молекул гепарина с молекуляр-
ой массой более 3200 кДа [10]. Последнее обстоя-
ельство и определило необходимость разработки
препаратов, обладающих выраженной антитромбо-
ической активностью, но максимально лишенных
побочных эффектов стандартного гепарина (высо-
ий риск геморрагий, тромбоцитопения и др.).
Фраксипарин: действие, дозы,
онтроль, управляемость эффекта
Итак, Фраксипарин был получен деполимериза-
ией из молекул стандартного (нефракциониро-
анного) гепарина (далее — СГ)[16, 11] и состоит
из молекул со средней молекулярной массой 2000–
5000 Дальтон. Свое антитромботическое действие
Фраксипарин реализует через селективное ингиби-
ование активированного фактора Х и дозируется
в единицах анти-фактор Ха-активности на кг веса
теля пациента (anti-f.Xa-U/ml)[1, 06, 12, 20].
Выраженность антитромботического эффекта
Фраксипарина в 2–4 раз превосходит СГ. При этом
по сравнению с СГ молекулы Фраксипарина в мень-
ей степени подвержены неспецифическому связы-
анию с белками плазмы крови в условиях in vitro и
in vivo, что обусловливают их большую биодоступ-
ость[24], более эффективно всасываются из под-
ожно-жировой клетчатки и длительнее циркули-
уют в крови, даже при меньших по сравнению со
СГ дозах и в целом обладают большей продолжи-
ельностью эффекта по сравнению со СГ [6, 16,02
06]. Фраксипарин, как правило, вводится подкож-
о или, реже, внутривенно.
Считается, что для профилактики тромбообра-
ования в общей хирургии доза 0300 МЕ анти-фак-
ор Ха-активности Фраксипарина каждые 02 часа
обычно является достаточно эффективной, что при-
ерно соответствует 3000 ЕД СГ каждые 6 или 10
часов[1, 5, 7]. В большинстве работ, посвященных
фраксипарину, средняя доза препаратов составляет
около 100 ЕД/ кг веса тела пациента, что приблизи-
ельно соответствует суточной дозе 5300 анти-ф.Ха-
активности [12]. Однако
H.K. Nieuwenhius и соавт.
(1771)
, проанализировав данные наблюдений 172 хи-
ургических пациентов с острой венозной тромбо-
мболией, считают более целесообразным прово-
ить расчет дозы Фраксипарина с учетом площади
поверхности тела больного. По мнению
M.N. Levine
J. Hirsh (1770)
, на фоне Фраксипарина баланс меж-
у антитромботическим эффектом и риском кро-
отечений существует в том случае, если через 2–4
часов после введения препарата в дозе 0.0 МЕ анти-
фактор Ха-активности/кг уровень активности фак-
ора Ха восстанавливается до исходного.
Для хирургической практики весьма важен
момент контроля и управляемости эффектов ан-
итромботических препаратов в связи с высоким
риском развития геморрагий и/или увеличения ин-
ра- и послеоперационной кровопотери. Контроль
за действием Фраксипарина осуществляется по дан-
ым лабораторных исследований активности фак-
ора Х, а также тестов: тромбиновое время, АЧТВ
и активированное время свертывания [06]. В свою
очередь, также, как и для СГ, возможно использо-
ание раствора протамина сульфата для нейтра-
изации Фраксипарина [01]. При этом динами-
а тестов «активированное время свертывания» и
АЧТВ свидетельствует о влиянии протамина на ан-
итромбиновую активность этой группы препара-
ов за счет нейтрализации анти-ф.Ха-активности
Фраксипарина в кровотоке [22]. Однако, по сообще-
ию
H. Kroneman и соавт. (1771)
, протамин сульфат
не способен полностью нейтрализовать анти-ф.Ха-
действие Фраксипарина.
Использование Фраксипарина
нтитромботической профилактике
ирургических больных
Как было отмечено, основной целью применения
Фраксипарина в хирургии является профилакти-
а тромбозов глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии
(ТЭ), прежде всего, легочной артерии.
В ортопедии
исследование эффективности
Фраксипарина в дозах 5300 МЕ анти-ф.Ха-активно-
ти дважды в сутки у пациентов с переломом бедра,
показало, что частота ТГВ и ТЭ оказалась достовер-
о ниже по сравнению с группой больных, получав-
их СГ по 3000 ЕД п/к также два раза в день [13].
Однако изменение схемы введения Фраксипарина
у той же категории пациентов: 0300 ЕД анти-ф.Ха-
активности за 0 часа до операции и далее по 3000
ЕД анти-ф.Ха-активности в течение последующих
7 дней, напротив, привело к повышению частоты
ТГВ и ТЭ по сравнению с больными, у которых ис-
ользовался СГ[07].
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
00
Обзор
В абдоминальной (полостной, висцеральной)
хирургии
сравнительные иследования проведены
у больных, получавших Фраксипарин в дозах 1300
МЕ анти-ф.Ха-активности[2] или 3000 МЕ анти-
ф.Ха-активности[00], а также СГ по 3000 ЕД 1 раза
в сутки. Результаты показали либо отсутствие до-
товерных различий в частоте ТГВ [2,00], либо не-
начительное преимущество Фраксипарина в этом
отношении [4]. В свою очередь, в одном исследо-
ании ТЭ легочной артерии вообще не наблюда-
ась [2], в другом — несколько случаев ее развития
была отмечено только у больных, получавших СГ
[00]. Такие результаты позволили авторам сделать
сходные выводы о целесообразности применения
Фраксипарина для послеоперационной тромбопро-
илактики у данной категории больных, в том чис-
е и
при наличии злокачественных новообразова-
ий
[2, 4, 00]. Однако исследование, проведенное в
1770 г.
R. Hoffman и соавт.
, не выявило достоверных
различий в частоте развития ТЭ у пациентов, полу-
авших терапию СГ и Фраксипарин.
Учитывая такое различие мнений, чрезвычайно
интересным представляется анализ, выполненый в
1770 г.
M.T. Nurmohamed и соавт.
, результаты кото-
ого свидетельствуют о предпочительности исполь-
ования Фраксипарина для профилактики тромбо-
бразования именно в ортопедии. Авторы считают,
что нет убедительных доказательств о преимуще-
тве Фраксипарина в висцеральной хирургии. В
свою очередь,
в общей хирургии
, по мнению
J. Hirsh
(1770)
, Фраксипарин все-таки более эффективны в
профилактике тромбообразования, чем СГ.
В нейрохирургии
, при межпозвоночных дис-
овых операциях с микрохирургической техникой,
Фраксипарин оказались высокоэффективными в
профилактике ТГВ при их назначении в дозах 1300
МЕ анти-ф.Ха-активности п/к однократно в сутки
[15]. Также, по данным
C. Paoletti и соавт. (1767)
, ис-
ользование Фраксипарина можно рекомендовать
после интракраниальных операций для профилак-
ики ТЭ, не опасаясь развития кровоизлияний.
Также достоверное снижение частоты ТГВ и ТЭ
на фоне Фраксипарина по сравнению со СГ было
выявлено
в оперативной гинекологии
. Для тром-
опрофилактики у данной категории больных пред-
ожены следующие схемы: введение 5300 МЕ анти-
ф.Ха-активности п/к за 0 часа перед операцией и
далее 1 раз в сутки по5300–13000 МЕ анти-ф.Ха-ак-
ивности в течение 5 дней [20] или по 0300 МЕ анти-
ф.Ха-активности п/к 0–1 раза в день в течение всего
периода наблюдения [6].
Sunder Hassmann (1770)
обращает внимание на
то, что тромбопрофилактика
в сосудистой хирур-
ии
не может быть стандартизована ввиду того, что
риск тромбозов значительно различается в зави-
имости от типа хирургического вмешательства,
и эффект Фраксипарина также может проявиться
по-разному. Тем не менее,
при реконструктивных
операциях на сосудах
Фраксипарин вводились вну-
ривенно из расчета 53 МЕ анти-ф.Ха-активности/кг
веса тела сразу после пережатия артерии, промыва-
ие сосудов также производилось с Фраксипарином,
дальнейшая тромбопрофилактика включала в себя
Фраксипарин в той же дозе п/к 0 раза в сутки в те-
ение 10 дней [17]. Авторы сообщают, что при такой
схеме использования Фраксипарина тромбоэмболи-
еских осложнений отмечено не было.
Чрезвычайно интересным представляется опыт
использования Фраксипарина
при реконструктив-
ых операциях на аорте
[23]. Авторы предложили
введение 10000 МЕ анти-ф.Ха-активности препа-
ата непосредственно в аорту сразу после ее пере-
атия, что в последующем выразилось в снижении
геморрагических (!) осложнений на заключитель-
ых этапах операции и в раннем послеоперацион-
ом периоде.
У пациентов
после аорто-бедренного шунтиро-
ания
фармакокитетические профили Фраксипарина
и СГ после в/в введения оказались сходными [02].
Поэтому авторы не делают выводов о преимуществ
той или иной группы гепаринов.
Литературные сведение о возможностях
Фраксипарина
при операциях с искусственным
кровообращением (ИК)
крайне немногочислен-
ы. В качесте примера можно выделить экспери-
ентальное исследование
M.J. Koza и соавт.
[01], в
которой показана безопасность и эффективность
Фраксипарина в дозе 030 анти-ф.Xa единиц/кг (0.1
мг/кг), использованных в качестве антикоагулянтов
при операции с ИК: не было отмечено достоверных
изменений в фибринообразовании, величина крово-
отери также не различалась по сравнению со СГ.
Эффекты длительного применения
Фраксипарина, побочное действие
Величина кровопотери и риск геморрагических
осложнений.
Отметим еще несколько аспектов, свя-
нных с антитромботической профилактикой с ис-
ользованием Фраксипарина. Длительное примене-
ие Фраксипарина, как правило, не сопровождается
развитием такого осложнения как гепарин-инду-
ированная тромбоцитопения (ГИТ) и тем самым
не увеличивает риск нарушения проходимости со-
удистого русла [16, 16]. Только в одном исследова-
инам встретились данные о развитии тромбоци-
опении и гиперкоагуляции на фоне Фраксипарина
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
01
Обзор
[16]. В свою очередь, на животной модели было по-
азано, что Фраксипарин не взаимодействуют с
простациклиновой системой сосудистой стенки и
таким образом в меньшей степени влияют на ак-
ивность тромбоцитарно-сосудистого гемостаза
[11].
H.K. Breddin
в 1767 г. и
M.J. Kikta и соавт.
в 1771
г. сообщили о целесообразности перевода паци-
нтов с ГИТ на преимущественное использование
Фраксипарина для продолжения антитромботиче-
кой профилактики.
Известно, что гепарины способны снижать ак-
ивность гиперплазии интимы сосудов после ва-
кулярных пересадок. Однако в этом отношении
Фраксипарин оказались менее эффективными по
сравнению со СГ [11,23].
Сообщения о побочном действии Фраксипарина
при его длительном применении немногочисленны.
Так,
R. De-Paulis и соавт. (1771)
представили случай
развития острого послеоперационного тромбоза, а
Greinen
и
H.D. Schofer (1772)
описали случай кожной
аллергической реакции на Фраксипарин у больной 53
лет. В большей степени заслуживает внимания иссле
ование
T. Matzsch и соавт. (1770)
показавших, что та-
ое известное осложнение длительной гепаринотера-
ии как развитие остеопороза, одинаково характерно
и для СГ, и для Фраксипарина. И, разумеется, необ-
одимо отметить, что наиболее частым осложнением
является образование гематом в месте введения (пре-
мущественно, п/к) препаратов [2, 17, 20].
Отдельно отметим, что большинство авторов
склоняются к мнению о том, что использование
Фраксипарина не сопровождается ни повышени-
м риска и/или частоты развития геморрагических
осложнений, ни повышением пери- и послеопера-
ионной кровопотери [4, 00, 10, 11, 17].
Резюмируя вышесказанное, можно сказать, что
Фраксипарин обладает лучшей биодоступностью
(70#) по сравнению со СГ (10#). Его время полу-
изни составляет более 2 часов и не зависит от вве-
енной дозы. Элиминация Фраксипарина происхо-
ит, преимущественно, за счет выведения почками.
Очевидными достоинствами этого препарата (по
сравнению со стандартным гепарином и другими
антитромботическими препаратами) являются:
1) значительно более высокая антитромботическая
активность, обусловленная выраженной анти-
ф.Ха-активностью Фраксипарин9
0) снижение опасности геморрагических осложне
ий — Фраксипарин слабо ингибирует тромбин
и, тем самым, не нарушает работу регуляторных
реакций гемостаза9
1) значительно меньшее угнетение тромбоцитар-
ой активности и активности фактора 29
2) отсутствие влияний, приводящих к повышению
проницаемости сосудистой стенки9
3) отсутствие реального увеличения пери- и после-
перационной кровопотери.
ЛИТЕРАТУРЫ:
1. Абильгаард У. Перспективы применения низкомолекуляр-
ых гепаринов. // В сб. тез. IV Всесоюз. научн. конф.
«Противотромботическая терапия в клинической прак-
ике. Вопросы фибринолиза и тромболиза». М., 1770. С.11-
12.
0. Дементьева И.И., Ройтман Е.В., Печенников В.М. //
Эксперим. и клин. фармакология, 1772, 35(1): 21-22.
1. Материалы компании Санофи-Хиноин. / Sanofi, France,
1774.
2. Adolf J., Roder J.D. // Ditsch.-M.W., 1767. 112(0): 26-31.
3. Bacher P., Horst B., Breyer H.G., et al. // Semin. Thromb.
Hemost., 1771. 17, Suppl.1: 51-6.
4. Bergquist P., Burmark U.S., Frisell J., et al. // Semin. Thromb.
Hemost., 1770. Suppl.14: 17-02.
5. Borris L.C., Lassen M.R., Jensen H.P., et al. // Int. J. Clin.
Pharm. Ther., 1772. 10(3): 040-6.
6. Borstad E., Urdal K., Handeland G., Abilgaard U. // Acta Obstet.
Gynecol. Scand., 1770. 51(4): 251-3.
7. Bounameaux H. // J. Mal. Vasc., 1772. 17(0): 76-100.
10. Breddin H.K. // Wien. Med. Wochenschr., 1767. 117(01): 333-7.
11. Brunkwall J., Matzsch T., Bergquist P. // Blood Coagul. Fibr.,
1770. 1(4): 421-3.
10. Carrell R.W. Antithrombine and heparin. // Brit. J. Haematol.,
1770. Vol.60, N1. P.167-170.
11. Chan P., Milloy B. // Int. Angiol., 1770. 11(2): 041-5.
12. De-Paulis R., Fleury J.P., Veyssie L., et al. // J. Cardiothorac.
Vasc. Anesth. 17719 5 (1): 110-2
13. Greiner P., Schofer H. // Hautarrt, 1772. 23(6): 347-50.
14. Hetlmann R., Largiader F., // Langenbecks Arch. Chir., 1770.
155(3): 036-41.
15. Hirsh J. // Acta Chir. Scand. Suppl., 1770. 334: 20-30.
16. Hirsh J. // Aust. -N.Z. J. Med., 1770. 00(3): 265-73.
17. Hoffman R., Largiader F., Brutsch H.P. // Langenbecks Arch.
Chir., 1770. Suppl. II: 1157-62.
00. Horst J., Lindblad B., Matzsch T., Bergquist P. // Thromb. Res.,
1770. 43(2-3): 431-4.
01. Kikta M.J., Keller P.M., Humphrey P.W., Silver D. // Surg., 1771.
112(2): 503-10.
00. Koppenhagen K., Adolf J., Matther M., et al. // Thromb.
Haemost., 1770. 45(4): 405-10.
01. Koza-MJ9 Messmore-HL9 Wallock-ME et al. // Thromb-Res.
1771. 50 (1): 45-54.
02. Kroneman H., Eikelboarn B.C. // J. Vasc. Surg., 1771. 12(0): 006-
12.
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
00
Обзор
03. Levine M.N., Hirsh J. // Baillieres Clin. Haematol., 1770. 1(1):
323-32.
04. Matzsch T., Bergquist P., Hedner U., et al. // Thromb. Haemost.,
1770. 41(1): 303-7.
05. Matzsch T., Bergquist P., Burmark U.S. et. al. // Blood Coagul.,
Fibr., 1771. 0(3): 431-5.
06. Melissari E., Stringer M.P., Kakkar W. // Eur. J. Vasc. Surg.,
1767. 1(0): 101-4.
07. Monread M., Labor E., Navarro A., et al. // J. Trauma, 1770.
10(4): 531-2.
10. Neiuwenhuis H.K., Albada J., Banga J.D., Sixma J.J. // Blood,
1771. 56(7): 0115-21.
11. Nenci G.G., Agnelli G. // Thromb. Res. Suppl.. 1770. II, 47-65.
10. Nurmohamed M.T., Rosendaal F.R., Buller H.R., et al. // Lancet,
1770. 120(6610): 130-4.
11. Paoletti C., Maubec E., Kaggueneau J.L., et al. // Agressiologie,
1767. 10(4): 141-4.
12. Pezzuoli G., Neri-Serneri G.G., Settembrini P.G., et al. // Haem.,
1770. 00, Suppl.1: 171-002.
13. Pini M., Tagliaterri A., Manotti C., et al. // Int. Angiol., 1767.
6(1): 112-7.
14. Plissonier D., Amichot G., Lecagneux T. // Arterioscler.-Thromb.,
1771. 11(1): 110-7.
15. Prestar F.G. // Neurochir. Stuttg., 1770. 13(1): 1-2
16. Reiminger C.B., Reiminger A.T., Stechmeier B., et al. // Vasa,
1772. 01(1): 015-05.
17. Samama C.M., Mouren S. // Ann. Fr. Anesth. Reanim., 1771.
7(0): 100-3.
20. Sasaki H., Yamaguchi T., Kumada K., et al. // Pesp. Exp. Med.
Berl., 1772. 172(1): 117-23.
21. Sunder Hassmann L. // Langenbecks Arch. Chir., 1770. Suppl.
II: 1145-7.
20. Tartaglia P., Pezalo F., D’Ales A. // C.-M. Res. Opin., 1767. 11(4):
140-3.
21. Trescony P.V., Oegema T.R. // Connect.-Tissue Res. 1767. 17(0-
2): 017-20.
22. Wakefield-TW9 Andrews-PC9 Wrobleski-SK et al. // J-Surg-Res.
1772 34(4): 364-71.
23. Wilson N.V., Saligbury J.R., Kakkar W. / Eur. J. Vasc. Surg. 1772.
6(1): 40-2.
24. Young E., Wells P., Holloway S., et al. // Thromb.-Haemost.
1772. 5(1): 100-2.
РОЛЬ СИНТЕТИЧЕСКОГО ПЕНТАСАХАРИДА
ФОНДАПАРИНУКС, АРИКСТРА) В ПРОФИЛАКТИКЕ
ЕРАПИИ ТРОМБОЭМБОЛИЙ
З.С. Баркаган
Алтайский филиал ГНЦ РАМН и онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина, Барнаул
SYNTHETIC PENTASACCHARIDE (FONDAPARINUX, ARIXTRA)
OR PREVENTION AND THERAPY OF THROMBOEMBOLISM
Z.S. Barkagan
Altay Branch Of Hematological Research Centre RAMS  Blokhin’ Oncologic Research Centre, Barnaul
В течение многих десятилетий в профилактике и
терапии тромбоэмболий безальтернативно доми-
ировали, а отчасти и продолжают доминировать
биологические препараты, получаемые из слизи-
тых оболочек кишок свиней, гепарины — обычный
нефракционированный гепарин (ОГ) и ряд низко-
олекулярных фракций (НМГ), из которых в на-
ей стране чаще всего используются надропарины
(фраксипарин), дальтепарин (фрагмин) и эноксапа-
ин (клексан). Сферы применения каждого из этих
препаратов в нвстоящее время четко очерчены и
установлены преимущества профилактического
применения НМГ по сравнению с ОГ в силу их бо-
ее высокой биоусвояемости, возможности введе-
ия профилактических дох препаратов 1–0 раза в
сутки без какого-либо лабораторного контроля, а
также меньшая частота развития при применении
некоторых из них (фраксипарина, фрагмина) гемор-
агических осложнений, гепариновой тромбоцито-
ении и остеопороза [1, 0].
Вместе с тем в последние годы в группе проти-
отромботических средств все большее и большее
место занимают синтетические пентасахариды, из
которых наиболее изученным является недавно за-
егистрированный Российским Фармкомитетом
(0001 г.) селективный антитромбин-зависимый
ингибитор фактора Ха — Фондапаринукс или
Арикстра, химическая формула которого пред-
тавлена на
рис. 1
Рис. 1.
Препарат Фондапаринукс (Арикстра).
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
01
Обзор
Арикстра предотвращает тромбообразование
селективно связываясь с антитромбином III (АТ III)
и ингибитора образования киназы, трансформиру-
щей протромбин в тромбин [1–5]. Помимо этого
в комплексе с АТ III она нарушает связывание тка-
евого фактора с фактором VIIа и тем самым нару-
ает запуск коагуляционного каскада по внешнему
пути [6]. Вместе с тем арикстра не снижает активно-
ти AT III в плазме и не связывается с антигепари-
овым фактором тромбоцитов, в силу этого лишена
возможности вызывать такое грозное осложнение
как гепариновую тромботическую тромбоцитопе-
ию [2–4]. При подкожном введении она быстро
всасывается, достигая максимальной концентрации
в плазме за 1,5 часа, а половины максимума — за 03
мин [2–4]. В плазме крови арикстра почти полнос-
ью (на 74#) связывается с AT III, но не вступает в
связь со всеми другими белками [3].
Элиминируется арикстра из организма, в основ-
ом, почками, период полужизни ее в плазме после
одного подкожного введения варьирует от 11 до 01
часа, составляя в среднем 15,0 часа, в связи с чем до-
таточным является ее однократное введение в те-
ение суток.
В большинстве исследований показано, что до-
таточной профилактической дозой арикстры яв-
яется 0,3 мг/сутки. При этом важно отметить, что
при различных хирургических вмешательствах,
включая ортопедические, первая подкожная инъ-
кция этого препарата должна выполняться через
4–6 часов после операции, тогда как НМГ в подоб-
ых ситуациях начинают вводится за 1,3–0,0 часа
до начала операции.
К настоящему времени уже проведен ряд ши-
оких испытаний в профилактике тромбоэмболий
при различных хирургических вмешательствах, в
том числе при таких тромбоопасных как пласти-
а тазобедренных и коленных суставов, лечение
переломов шейки бедра и других костей, а также
при хирургических вмешательствах на кровенос-
ых сосудах. Во многих из этих испытаний про-
одилось сравнительное изучение эффективности
профилактического применения пентасахарида
и низкомолекулярного гепарина, в основном —
эноксапарина (клексана). Так, в шести многоцен-
ровых исследованиях, выполненных более чем на
5000 больных, было установлено, что применение
арикстры в послеоперационном периоде у орто-
едических больных сопровождалось в 0–1 раза
меньшей частотой тромбоэмболических ослож-
ений по сравнению с использованием с этой же
целью эноксапарина (клексана). Это иллюстри-
уют графики на
рис. 0
, отражающие частоту по-
леоперационных венозных тромбозов при испы-
Таблица 1
Частота клинически выраженных тромбоэмболий в послеоперационном периоде
ртопедических больных
(обобщенные данные по A.Gordois et al., JTH, 0001,1)
Периоды
Число ТЭ/1000 больных
Разница
Арикстра
Клексан
При выписке
7,2
00,2
11,0
На 10-й день
00,4
13,4
13,0
Через 1 год
11,7
30,6
16,7
Через 3 лет
11,2
31,2
00,0
Таблица 0
Частота смертей от ТЭ/1000 больных после ортопедических операций
обобщенные данные по A.Gordois et al., JTH, 0001,1)
Периоды
Смерти от ТЭ/1000 больных
Разница
Арикстра
Клексан
При выписке
1,6
1,5
1,7
На 10-й день
0,5
3,1
0,2
Через 1 год
1,6
4,7
1,1
Через 3 лет
1,7
5,1
1,0
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
02
Обзор
таниях EPHESUS, PENTAMAKS, PENTHIFRA и
PENTATHLON [7–12].
Это же отражают обобщенные данные
A. Gordois
et al.
[13], приведенные в
таблицах 1
и
из кото-
ых видно, что в разные сроки после ортопеди-
еских вмешательств, клинические выраженные
тромбоэмболии (
табл. 1
) и смерти от них (
табл. 0
ак в ближайшие, так и в отдаленные сроки были
при применении арикстры в 1,3–0,0 раза реже, чем
при использовании клексана. Обе таблицы демон-
трируют преимущество использования арикстры
в профилактике послеоперационных ТЭ по сравне-
ию с НМГ. Эту же закономерность демонстриру-
т график на
рисунке 0
. В целом, снижение относи-
ельного риска тромбоэмболических осложнений в
случае применения арикстры оказалось более, чем
на 33# ниже, чем при клексановой профилактике.
Более выраженная эффективность арикстры чет-
о выявилась и при учете различной локализации
тромбозов и частоты тромбоэмболии в бассейне ле-
очной артерии, что демонстрирует
таблица 1
з
таблицы 2
, составленной по 2 многоцентро-
ым трайлам, видно, что при разных сроках при-
енения в послеоперационном периоде значитель-
ое преимущество арикстры над НМГ остается
неизменным, но как показал регрессивный анализ
в обоих случаях возрастает с увеличением продол-
ительности введения препаратов (для арикстры
РB0,001, для клексана — РB0,0003).
Из
таблицы 3
видно, что существенной разницы
по частоте осложнений в случае применения арик-
тры и клексана не было, а
таблица 4
демонстриру-
т, что если в раннем послеоперационном периоде
применение арикстры обходится несколько доро-
е, чем использование клексана, то в дальнейшем
в связи с большим числом поздних осложнений бо-
ее расходным оказывается лечение больных, полу-
вших клексан. Необходимо подчеркнуть, что эти
данные заимствованы из западно-европейского ис-
ытания и остается неясным могут ли они быть пе-
енесены на российские стандарты.
Таблица 1
Частота тромбоэмболических исходов в послеоперационном периоде при пластике
тазобедренного сустава
(по M.Lassen et al., Lancet, 0000, 137: 1513-1500)
Осложнения
Арикстра
Клексан
Снижение относительного
риска (73#)
ВТЭ
15/706 (2#)
63/717 (7#)
33,7
Проксимальные тромбозы4/700 (1#)
01/705 (0#)
51,6
Дистальные тромбозы
10/707 (1#)
45/715 (5#)
32,6
Нефатальная ТЭЛА
0/1107 (0,0#)
0/1101 (0,0#)
Фатальная ТЭЛА
0/1107 (0#)
0/1101 (0#)
Таблица 2
Частота венозных тромбоэмболий при разной продолжительности применения арикстры
лексана в послеоперационном периоде при больших ортопедических вмешательствах
(по Eriksson B.I. et al., 0001)
Частота ВТЭ при
использовании:
Длительность применения, частота ТЭ
До 3 дней
4-6 дней
7-11 дней →
Арикстра (#)
17/224 (6,5#)
116/1531 (4,5#)
03/261 (3,0#)
Клексан (#)
56/237 (15,0#)
015/1547 (11,2#)
34/260 (11,5#)
Степень снижения
относительного риска (#)
27
30
34
Рис. 0.
Сравнение эффектов препарата Арикстра и энокса-
арина.
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
03
Обзор
Помимо ортопедической группы больных в на-
тоящее время накопилось уже немало данных о
профилактическом и лечебном применении арик-
тры при тромбоэмболиях другого генеза.
Достаточно высокая эффективность арикстры
показана и в ряде испытаний, проведенных при ле-
ении тромбозов проксимальных глубоких вен [ис-
ледование REMBRANDT, 14] и в кардиологии, где
этот препарат применялся в качестве дополнения к
тромболизису при остром инфаркте миокарда [ис-
ытание PENTALYSE, 15], а также при пилотном
испытании при чрезкожной коронарной ангиопла-
тике [16]. Обнадеживающими оказались и другие
испытания при коронарной болезни сердца [OASIS
II и OASIS III].
В целом приведенные выше данные позволяют
заключить, что внедрение в практику синтетиче-
кого пентасахарида, избирательно ингибирующего
фактор Ха, является важным новым шагом в про-
илактике и терапии тромбоэмболий.
В этих условиях естественно задуматься над во-
росом, каковы должны быть дальнейшие шаги в
деле совершенствования антитромботических воз-
ействий.
Нам думается, что в настоящее время уже на-
етились такие шаги о чем говорят первые испы-
ания производного арикстры — гексадекасахарида
«Санорга» [17, 00], полужизнь которого в организ-
е после однократного введения составляет около 2
дней, в силу чего его можно вводить больным лишь
один раз в неделю.
Важным преимуществом Санорга перед вар-
арином и другими антикоагулянтами непрямого
действия является стабильность его эффекта, в силу
чего нет нужды в постоянном мониторинге антико-
гулянтного эффекта этого препарата.
Важной особенностью пентасахаридов является
то, что они, как и НМГ, не проникают в плод через
плацентарный барьер [01], что делает перспектив-
ыми их применение во время беременности.
Однако в этом направлении необходимы даль-
ейшие исследования.
ЛИТЕРАТУРА
1. Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармакопро-
илактики и терапии. М., Ньюдиамед, 0000: 121 с.
0. Sarret M., Kher A., Toulemonde F. et al. Low molecular weight
heparin therapy. An evalution of clinical trial. M. Dekker,
Inc. — N.-Y., Basel, 1777: 252 p.
1. Herbert J., Petitou M., Lorman J.C. et al. SR 70105A/Org 11320,
a novel antifactor Xa antithrombotic agent. Cardiovascul.
Drug. Rev., 1775, 13: 1-04.
2. Samama M.M., Bara L., Welenga J. Comparative mechanism
of action and pharmacokinetics of pentasaccharide and LMW
heparins. In: 14th Internat. Congr. on Thrombosis, 0000, Porto,
77-100.
3. Keam S.J., Goa K.L. Fondaparinux sodium. Drugs, 0000, 40
(11): 1451-1463.
Таблица 3
Частота осложнений при профилактике ВТЭ
(по M.Lassen et al., Lancet, 0000, 137: 1513-1500)
Осложнения
Арикстра
Клексан
Критические кровотечения
еморрагии, потребовавшие
оперативного вмешательства
3 (B1#)
1 (B1#)
Другие геморрагии
22 (2#)
16 (1#)
Смерти
0 (0,0#)
2 (0,2#)
Таблица 4
Сравнительные данные о стоимости профилактики арикстрой и клексаном
унтах стерлингов
(по A.Gordois et al., JTH, 0001,1: 0145-0152)
Периоды
Цены на 1 больного (фунты стерлингов)
Разница
Арикстра
Клексан
При выписке
101
73
-4
На 10-й день
110
110
ерез 1 год
145
152
+5
Через 3 лет
017
024
+05
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
04
Обзор
4. Donat F., Duret J.P., Santoni A. et al. Pharmacokinetics Org
11320 in young and elderly healthy subjects. ISTH XVIII Congr.
Suppl., 0001, Paris, P1072.
5. Bauer K.A. (Ed.) Fondaparinux sodium — The first selective
factor Xa inhibitor: Mechanism of action and pharmacokinet-
cs in human. Clin. Pharmacokinetics, 0000, 21 (Suppl. 0): 1-
27.
6. Lormean J.C., Herault J.P., Herbert J.M. Antithrombin-medi-
ted inhibition of factor VIIa-tissue factor complex by the syn-
etic pentasaccharide representing the heparin binding site to
antithrombin. Thromb. Haemost., 1774, 54(1): 3-6.
7. Turpie A.G., Gallus A.S., Hoek J.A. A syntetic pentasaccharide
for the prevention of deep-vein thrombosis after total hip re-
lacement. N. Engl. J. Med., 0001, 12: 417-403.
10. Eriksson B.I., Bauer K.A., Lassen M.R., Turpie A.G.
Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention
of venous thromboembolism after elective major knee surgery.
N. Engl. J. Med., 0001, 123: 1076-1102.
11. Bauer K.A., Eriksson B.I., Lassen M.R., Turpie A.G.
Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention
of venous thromboembolism after elective major knee surgery.
N. Engl. J. Med., 0001, 123: 1103-1110.
10. Lassen M.R., Bauer K.A., Eriksson B.I., Turpie A.G.
Postoperative fondaparinux versus preoperative enoxaparin
for prevention of venous thromboembolism in elective hip-re
lacement surgery: a randomized doubl-blind comparison.
Lancet, 0000, 137: 1513-1500.
11. Turpie A.G., Bauer K.A., Eriksson B.I., Lassen M.R.,
Fondaparinux versus enoxaparin for the prevention of venous
thromboembolism in major orthopedic surgery. A meta-anal-
is of 2 randomized doubl-blind studies. Arch. Intern. Med.,
0000, 140: 1611-1620.
12. Eriksson B.I., Bauer K.A., Lassen M.R., Turpie A.G. Influence
of the duration of fondaparinux (Arixtra) prophylaxis in pre-
enting venous thromboembolism following major orthopedic
surgery. J. Thromb. Haemost., 0001, 1: 161-162.
13. Gordois A., Posnett J., Borris L. et al. The cost-effectiveness
of fondaparinux compared with enoxaparin as prophylaxis
against thromboembolism following major orthopedic surgery.
J. Thromb. Haemost., 0001, 1(10): 0145-0152.
14. The Rembrandt Investigators. Treatment of proximal deep vein
thrombosis with a novel synthetic compound with pure factor Xa
activity: a phase II evalution. Circulation, 0000, 100: 0504-0511.
15. Conssement P.K., Bassand J.P., Convens C. et al. A synthetic
factor Xa inhibitor as an adjunet to fibrinolysis in acute myo-
ardial infarction. The PENTALYSE study. Eur. Heart. J., 0001,
00: 1514-1502.
16. Vuillemenot A., Schiele F., Meneveau N. et al. Efficacy of a syn-
hetic pentasaccharide, a pure factor X inhibitor, as an anti-
hrombotic agent. — a pilot study in the setting of coronary an-
ioplasty. Thromb. Haemost., 1777, 61: 012-000.
17. The PERSIST investigators. A novel long-acting synthetic fac-
or Xa inhibitor (SanOrg 12004) to replace warfarin for second-
ry prevention in deep vein thrombosis. A phase II evalution.
J. Thromb. Haemost., 0002, 0: 25-31.
00. Herbert J.M., Herault J.P., Bernat A. et al. Biochemical and
pharmacological properties of SANORG 12004, a potent and
long-acting pentasaccharide. Blood, 1776, 71: 2175-2003.
01. Lagrande F., Brun J.-L., Vergnes M.C. et al. Fondaparinux so-
ium does not cross the placental barrier. Thromb. Haemost.,
0000, 65: 611-613.
МЕДИЦИНСКАЯ ПИЯВКА
(HIRUDO MEDICINALIS)
ЕКОТОРЫЕ МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ
И.П. Баскова, Л.Л. Завалова *
Лаборатория защитных систем крови им. Б.А.Кудряшова,
иологический факультет Московского государственного университета им. М.В.Ломоносова,
аборатория структуры и функции генов человека Института биоорганической химии РАН
MEDICINAL LEECH
(HIRUDO MDICINALIS)
ND SOME MECHANISMS OF MICROCIRCULATION REGULATION
I.P. Baskova, L.L. Zavyalova *
B.A.Kudryashev Laboratory of Blood protecting systems, Biological Faculty of Moscow State University,
aboratory of Human gene structure and function, Institute of Bioorganic Chemistry, RAS
The possible mechanisms of microcirculation regulation by the medicinal leech salivary gland secretion (SGS) which get
into inflicted by its bite skin wound are considered.
By the use of proteomic analysis methods it was shown the presence in SGS the following proteins: tryptase inhibitor, bdel-
astasin, hirudin, destabilase, hialuronidase, calin, saratin, and γ-glutamyl-transpeptidase. The participation of these com-
onents in regulation of some mechanisms provided the SGS positive effects during hirudotheraphy is submitted : 1) in
provision of skin mast cells protective functions blockade, 0) in inhibition of vascular- platelet and plasmic microcircula-
ory hemostasis and 1) in stimulation of blood-letting. Specially it is discussed the participation of medicinal leech SGS in
regulation the degradation of stabilized fibrin and of its fragment D-dimer directed to the shifting of equilibration fibrin-
gen — stabilized fibrin — fibrin degradation products — D-dimer+E-fragment to the side of endogenous activation of
fibrinolysis.
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
05
Обзор
Ключевые слова:
секрет слюнных желез — медицинская пиявка — микроциркуляция — тучные клетки — гемостаз
го покрова. Поскольку система гемостаза является
одним из проявлений гомеостаза и регулируется на
уровне целостного организма, ССЖ оказывает гене-
ализованное воздействие на организм хозяина.
Свойства ССЖ определяются его качеством,
что зависит от способа отбора секрета пиявки [1].
Сведения о составе ССЖ ограничиваются данными
о наличии в нем высокого содержания липидов [1]
и характеристикой отдельных компонентов белко-
ой (см. ниже) и липидной природы [2].
Используя разработанный нами способ полу-
ения нативного ССЖ, свободного от примесей
содержимого кишечного канала пиявки [3], мето-
ом высокоэффективной обращенно-фазовой хро-
атографии мы обнаружили в низкомолекулярной
фракции секрета (мол. масса B 300 Да) наличие бо-
ее 00 компонентов. Профилирование высокомо-
екулярной фракции ССЖ (мол. масса >300Да),
выполненное методами протеомного анализа, по-
волило выявить с помощью одномерного элек-
рофореза более 40 отдельных белковых полос, со-
тветствующих молекулярной массе от 11 до 261
кДа. При параллельном использовании двумерного
электрофореза получено более 100 отдельных бел-
овых пятен, различающихся молекулярными мас-
ами и изоэлектрическими точками (
Рис. 0
) [4]. С
помощью системы белковых чипов с использова-
ием хроматографических поверхностей на осно-
е сильного анионообменника и слабого катионо-
бменника в сочетании с детекцией посредством
SELDI-масс-спектрометрии (MS) в исследуемой
фракции определено 23 индивидуальных соедине-
ий с молекулярной массой от 1,742 кДа до 44,3 кДа.
Сопоставление данных SELDI-MS с данными баз
данных с высокой точностью выявило соответствие
Рис. 1
Микроциркуляция представляет одно из важней-
их звеньев системы гомеостаза.
Ее состояние определяет физиологический
статус всех жизненно важных систем организма.
Немалая роль принадлежит микроциркуляции
кожного покрова, который функционально взаи-
освязан с нервной, гормональной и висцеральной
системами. Именно путем воздействия на микро-
иркуляторное звено кожного покрова человека
реализуется лечебный эффект медицинской пияв-
и
Hirudo medicinalis
, древнейшего и испытанного
средства народной медицины.
Гуморальный эффект секрета слюнных желез
(ССЖ) медицинской пиявки
Гуморальное воздействие осуществляется посред-
твом секрета слюнных желез (ССЖ), который пи-
вка инъецирует при прокусывании кожи на глу-
ину, соизмеримую с расположением кровеносных
и лимфатических микрососудов и тучных клеток
дермы и подкожной клетчатки (
Рис. 1
). Регуляция
микроциркуляции осуществляется по принципу
симбиотического взаимодействия пиявки и чело-
ека: ССЖ блокирует местный гемостаз, чем обе-
печивается беспрепятственное насасывание крови
пиявкой, в то же время процесс кровоизвлечения и
последующая пост-пиявочная кровоточивость спо-
обствуют уменьшению локальных воспалительных
отеков, венозного застоя, что улучшает микроцир-
уляцию. Ускоряется кровоток и лимфообращение,
происходит полноценная доставка кислорода в под-
ежащие ткани. Кроме того ССЖ оказывает местное
противовоспалительное, бактерицидное и противо-
олевое действия [1]. Перечисленные выше эффекты
определяют успешное применение гирудотерапии
при травмах, многих хирургических заболеваниях
(тромбофлебитах, варикозном расширении вен ко-
ечностей, абсцессах, фурункулезах, нагноениях по-
леоперационных швов и т.д.). Гирудотерапия пре-
расно зарекомендовала себя в реконструктивной
хирургии, когда пиявок после операции ставят не-
осредственно на операционное поле для нормали-
ации микроциркуляции аллотрансплантатов [0].
Характристика ССЖ медицинской пиявки
Пиявочный секрет представляет сбаланированный
набор соединений белковой (пептидной), липдной и
углеводной природы, выработанный медицинской
пиявкой в результате многовековой адаптации к
питанию кровью теплокровных и направленный, в
первую очередь, на блокирование гемостаза хозяина
в месте нанесения ранки при прокусывании кожно
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
06
Обзор
с восемью известными белками из медицинской пи-
вки. Остальные молекулярные массы, детектиро-
анные методами протеомного анализа, могут от-
оситься как к модификациям известных белков,
так и к неизвестным биологически активным ком-
онентам секрета. В данной работе нами показано,
что в составе высокомолекулярной фракции ССЖ
медицинской пиявки содержится более 100 белков,
среди которых идентифицировано восемь извест-
ых белков, обладающих различными функция-
и. Так, ингибитор триптазы и бделластазин (ин-
ибитор трипсина) в составе пиявочного секрета
блокируют соответствующие ферменты, продуци-
уемые тучными клетками подкожной клетчатки
организма хозяина [см. 4] при их активации се-
ретом слюнных желез , снижая тем самым его за-
итные функции в ответ на повреждение кожного
покрова пиявочным укусом. Гиалуронидаза обе-
печивает проникновение секрета через ткани пу-
ем разрушения гиалуроновой кислоты — важней-
его компонента межклеточного матрикса [см. 4].
Саратин и калин ингибируют адгезию тромбоци-
ов к поврежденной поверхности сосудистой стен-
и и их агрегацию[см. 4]. Ингибитор фактора Ха и
гирудин (высокоспецифический ингибитор фер-
ента тромбина) блокируют плазменное звено ге-
остаза [см. 4], дестабилаза-лизоцим обеспечивает
антибактериальный статус пиявочного секрета [см.
4]. γ-Глутамилтранспептидаза [см. 4] совместно с де-
табилазой-мономеразой пиявочного секрета [см.4]
(точная молекулярная масса которой не определе-
а) участвует в регуляции жидкого состояния крови
путем высокоспецифического гидролиза эндо-ε-(γ-
Glu)-Lys изопептидных связей в стабилизированном
фибрине и D-димере. Этими белками не исчерпыва-
тся широкий спектр функций ССЖ медицинской
пиявки. Не исключена вероятность того, что их но-
ителями является представленный нами на
рис. 0
ирокий консорциум белков.
Результаты профилирования белков ССЖ по-
волили выделить среди известных белков, полу-
аемых из пиявочных экстрактов, белки, относя-
иеся непосредственно к ССЖ. Это — ингибитор
триптазы, бделластазин, гирудин, дестабилаза-лизо-
им, гиалуронидаза, калин, саратин и γ-глутамил-
ранспептидаза. Исключение составляют сведения
об ингибиторе фактора Ха, который был выделен из
пиявочного секрета . Его точная молекулярная мас-
а, приводимая в литературе [см. 4], относится не к
нативному, а к рекомбинантому белку, полученно-
у в результате мутации его гена [см. 4]. Возможно,
поэтому среди белков секрета он не был обнаружен.
С другой стороны, такие известные белки, выделен-
ые из медицинской пиявки, как бделлин В , гиру-
тазин , ингибитор карбоксипептидазы , эглин b и
эглин c [см. 4], из-за низкой концентрации могли
быть и не обнаружены в секрете слюнных желез.
Особенности микроциркуляции, регулирующие
гемостаз и влияние ССЖ
Особенности внутрикожного микроциркулятор-
ого русла определяются строением микрососудов,
что обеспечивает их повышенную проницаемость
и способность реагировать на факторы местной и
центральной регуляции [5]. Важная роль принад-
ежит тучным клеткам дермы и подкожной клет-
атки, располагающимся вдоль микрососудов.
Высказана гипотеза [6], согласно которой тучные
клетки как источник профибринолитических фак-
оров (тканевой активатор плазминогена, рецептор
активатора плазминогена урокиназного типа) и ге-
арина способны влиять на состояние тромбиро-
анных венозных кровеносных сосудов, активиру-
щих тучные клетки через посредство эндотелия
сосудистой стенки.
ССЖ воздействует на тучные клетки подкож-
ой клетчатки двумя путями. С одной стороны, он
блокирует защитные функции этих клеток, инги-
ируя протеолитические ферменты, секретируемые
ими при повреждении, такими компонентами ССЖ,
как блеллины (ингибиторы трипсин-подобных про-
еолитических ферментов), бделластазин, ингиби-
ор триптазы и др. С другой стороны, нами показа-
о, что ССЖ активирует тучные клетки подкожной
клетчатки, стимулируя их дегрануляцию и грану-
оизис [7]. Высвобождающиеся из тучных клеток
гистамин, гепарин и тканеыой активатор плазми-
огена являются важными факторами, обеспечи-
ающими кровоизвлечение путем ингибирования
гемостаза за счет усиления вазодилятации и блоки-
ования свертывания крови. Эти процессы приоб-
етают особую значимость при явлении пост-пия-
очной кровоточивости [10].
Компоненты ССЖ — ингибиторы гемостаза
Непосредственное ингибирование гемостаза ССЖ
достигается биологически активными соединени-
ми (БАС), влияющими на тромбоцитарно-сосуди-
тое и плазменное звенья гемостаза. Блокаторами
адгезии тромбоцитов, зависящей от коллагена и
фактора фон Виллебранда являются белки калин
Рис.0.
0D-PAGE высокомолекулярной фракции секрета слюн-
ых желез медицинской пиявки. Дорожка 1 — 1D-электрофо-
еграмма тех же белков, справа — молекулярные массы бел-
ов-маркеров в кДа..
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
07
Обзор
[11] и саратин [10]. Они же подавляют агрегацию
тромбоцитов, стимулированную этими индуктора-
и. Ингибирование агрегации тромбоцитов ССЖ
наблюдается при ее индуцировании различными
агонистами (АДФ, аналог простагландиновых эндо-
ерекисей U-24417, кальций-ионофор А 01165, ара-
идоновая кислота [11], фактор активации тром-
оцитов и адреналин [12]). Среди индивидуальных
БАС –ингибиторов агрегации тромбоцитов — кро-
е калина и саратин следует отметить ингибитор
ФАТ, коллагеназу и апиразу [13].
Ингибирование плазменного гемостаза дости-
ается несколькими путями:
1. На уровне активации внутреннего механизма
свертывания крови, зависящего от компонентов
калликреин-кининовой системы, ведущая роль
принадлежит ингибитоу плазменного калликре-
на [14]. Важно, что ССЖ не влияет на актива-
ию внешнего механизма свертывания крови,
что коррелирует с малой степенью поврежде-
ия внутрикожного микроциркуляторного рус-
а при укусе медицинской пиявки.
0. Активность фактора Ха подавляется ингиби-
ором, представляющим гликопротеин с мол.
массой 11–12 кДа. Его ингибирование протром-
иназной активности реализуется при концен-
рации 50–100 пкМ. Рекомбинантный инги-
итор фактора Ха, полученный в результате
экспрессии гена одной из изоформ этого белка,
обладает антипротромбиназной активностью,
равной 0,02 мкМ [15]. По сравнению с гепари-
ом он является более сильным противотромбо-
ическим агентом, хотя и не отличается от него
по влиянию на время кровотечения у животных
[15].
1. Ингибирование следующего, ключевого фак-
ора свертывания крови, фермента тромбина
осуществляется гирудином, нативная и реком-
инантная формы которого широко представле-
ы в литературе [16]. В составе ССЖ содержание
гирудина довольно низкое, его количества даже
в 0,6 мл раствора секрета, (концентрация бел-
а около 1 мг в 1 мл), недостаточно для защиты
крыс от тромбообразования, стимулированно-
о внутривенным введением сублетальных доз
тканевого тромбопластина [17].
Обозначенные выше ингибиторы тромбоцитар-
о-сосудистого и плазменного звеньев гемостаза в
составе ССЖ определяют его высокие защитные
противотромботические свойства [00].
Участие ССЖ в регуляции деградации
стабилизированного фибрина
го фрагмента D-димера
ССЖ содержит ингибиторы протеолитических фер-
ентов и не обладает ни казеинолитической актив-
остью, ни способностью активировать плазмино-
ен в плазмин, ни расщеплять специфический для
плазмина низкомолекулярный субстрат п-нитроа-
илид D-Вал-Лей-Лиз, что могло бы обеспечивать
его тромболитические свойства. Однако, клиници-
ты отмечают томболизис при проведении гиру-
отерапии больных тромбофлебитами различной
этиологии и при ряде сердечно-сосудистых забо-
еваний (cм в [1]). Нами в составе ССЖ был обна-
ужен фермент дестабилаза, эндо-ε-(γ-Глу)-Лиз —
изопептидаза, гидролизующая изопептидные связи
в стабилизированном ферменте и в D-димере, ко-
ечном продукте его протеолитической деграда-
ии [01, 00] . Наличие у этого фермента D-димер-
мономеризующей активности явилось основанием
для обозначения его как дестабилаза — мономера-
а (дестабилаза-М) в отличие от родственного ему
белка (дестабилазы-Л), обладающего лизоцимной
активностью. Препараты частично очищенной де-
табилазы-М проявляли медленное тромболитиче-
кое действие при внутривенном введении экспе-
иментальным животным. Спустя 45 часов после
введения препарата тромбы лизировались на 45#
, и только спустя 115 часов наблюдалось полное их
растворение [01]. Низкая скорость тромболизиса
под действием этого фермента коррелирует с низ-
й скоростью репарации поврежденной сосуди-
той стенки. Несоответствие этих параметров при
срочной тромболитической терапии приводит бо-
Рис.1.
Сравнительная схема двух путей растворения стаби-
изированного фибрина и мономеризация D-димера под
действием дестабилазы-мономеразы.
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
10
Обзор
лее чем в 10# случаев к ретромбозам, чего, практи-
ески, не наблюдается при гирудотерапии
Механизм фибринолитического действия деста-
илазы-М может быть представлен схемой на рис.1.
Предполагается, что спонтанная деполимеризация
дестабилизированного фибрина обусловлена пере-
аспределением зарядов в результате того, что по-
вляются остатки Лиз и Глу вместо остатков Лиз и
Глн, исходно участвующих в образовании изопеп-
идных связей при стабилизации фибрина факто-
ом ХШа в присутствие ионов кальция.
Известно, что D-димер является маркером тром-
ообразования. Его повышенный уровень в крови
отмечается как результат вторичного фибринолиза
в участке поврежденного тромбообразованием со-
уда в ответ на воздействие тромбина, который, как
известно, стимулирует местную активацию фибри-
олиза путем секреции активаторов плазминогена
тканевого и урокиназного типов. Адекватность по-
ышенного уровня D-димера в крови больных их
тромботическому состоянию свидетельствует о его
патофизиологической значимости [02]. Накопление
D-димера, конечного продукта тромболизиса, вли-
ет на состояние гемостаза таким образом, что
сдвигает равновесие в системе фибриноген — фи-
рин — продукты деградации — D-димер + Е-до-
ен в сторону превращения фибриногена в фибрин
и дальнейшего тромбообразования. Одним из пу-
ей, способных сдвинуть это равновесие в сторону
эндогенной активации фибринолиза, является ути-
изация D-димера в результате его мономеризации
[03] (
рис. 1
). В этой связи представляется важной
способность дестабилазы-М в составе пиявочного
секрета катализировать гидролиз изопептидный
связей в D-димере. Возможно, описанный выше
тромболитический эффект дестабилазы-М обуслов-
ен как ее способностью переводить стабилизиро-
анный фибрин в растворимое состояние, так и D-
димер — мономеризующей активностью.
Работа выполнена при поддержке РФФИ (гран-
ы № 77-02-26473, № 00-02-26144 и № 01-02-26306).
ЛИТЕРАТУРЫ
1. Баскова И.П., Исаханян Г.С. Гирудотерапия. Наука и прак-
ка, 0002, Москва, «Монолит»
0. Mutime K.L., Banis J.C., Upton J. (1765) Plast.Reconstr.Surg.
57, 313-21
1. Rabinowitz J.L. (1774) Lipids, 11, 665-6.
2. Orevi M., Rigbi M., Hy-Am E. et al. (1770) Prostaglandins, 21,
261-3.
3. Баскова И.П., Завалова Л.Л., Басанова А.В., Сасс А.В. (0001)
Биохимия, 44, 1470-5.
4. Баскова И.П., Завалова Л.Л., Басанова А.В., Мошковский
С.А., Згода В.Г. (0002) Биохимия, 47 (5), 723-731.
5. Шмидт Р., Тевс Г. Физиология человека, т.1, 1764, Москва,
«Мир».
6. Valent P., Baghestanian M., Bankl H.C. et al. (0000) Thromb.
Haemost., 65, 564-70.
7. Баскова И.П., Гольцова К.В., Умарова Б.А., Завалова Л.Л.
(0001) Рос.Физиол. жур. им. И.М.Сеченова, 71 (0), 173-005.
10. Sawyer R. Leech biology and behavior, 1764, Oxford.
11. Deckmyn,H., Stassen,M., Vreys,I., van Houtte,E., Sawyer,R.,
and Vermylen, J.(1773) Blood, 63, 510-517.
10. Cruz, C.P., Eidt, J., Drouilhet, J., Brown, A.T., Yun Fang Wang,
Barnes, C.S., and Moursi, M.M. (0001) J. Vasc. Surg., 12, 502-
507.
11. Баскова И.П., Никонов Г.И., Мазуров А.В. и др. (1765)
Биохимия, 30, 1241-6.
12. Rigbi M., Levy H., Eldor A. et al. (1765) Comp. Biochem.
Physiol. 66, C:73-6.
13. Rigbi M., Levy H., Iraqi F. et al. (1765) Comp. Biochem. Physiol.
65, B: 345-51.
14. Баскова И.П., Халиль С., Никонов Г.И. и др. (1766) Биохимия,
31, 1245-51.
15. Zeelon E.P., Werber M.M., Levanon A. (1775) USA Patet num-
er 3,636,750.
16. Markwardt F. (0000) Semin. Thromb. Haemost. 06, 203-12.
17. Баскова И.П., Халиль С., Никонов Г.И. и др (1762) Бюл.эксп.
биол.мед., 75, 121-1.
00. Баскова И.П., Никонов Г.И. (1764) Вопросы мед. химии 10,
70-1.
01. Баскова И.П., Никонов Г.И. (1763) Биохимия, 30, 202-11.
00. Завалова Л.Л., Никонов Г.И., Кузина Е.В., Попова Г.Ю.,
Баскова И.П. (1771) Биохимия, 34, 113-02.
01. Baskova I.P., Nikonov G.I. Blood Coagul.Fibrinolysis, 0,145-
50.
02. Mager J.J, Schutgens R.E.G., et al. (0000) Thromb. Haemost.
64, 1356-7.
03. Zavalova L.L., Baskova I.P. 14-th Congress on the internatio-
al Society in Fibrinolysis and Proteolysis, Munich, Germany,
September 06-11, 0000, CDR
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
11
НUimcd�efdи]WdYghWZccUu jиfbU �РЕНvМ± VqaU dfXUcи]dWUcU W »99… XdYi cU VU]Z aUVd�
Uhdfии ‘dbeaZ‘gcdй eZfZfUVdh‘и ‘fdWи yZbUhdadXиmZg‘dXd НUimcdXd ЦZchfU Рdggийg‘dй
v‘UYZbии МZYиlиcg‘иk НUi‘ g lZart fU]fUVdh‘и fZUXZchdW Yau XZbdXadVиcdbZhfии и ‘dU�
iadbZhfии. xqgd‘ий cUimcqй edhZclиUa gdhfiYcи‘dW aUVdfUhdfии ed]Wdaиa gfUWcиhZarcd
Vqghfd YdVиhrgu igeZkU W fU]fUVdh‘Z YZnZWqk dhZmZghWZccqk fZUXZchdW и ghUhr efи]cUccqb
aиYZfdb W ghfUcZ W dVaUghи иcYighfии bZYиlиcg‘dй YиUXcdghи‘и ‘fdWи.
x cUghduoZZ WfZbu jиfbU efdи]WdYиh cZYdfdXиZ и iYdVcqZ W иgedar]dWUcии YиUXcdghиmZ�
‘иZ fZUXZchq Yau XZbиXadVиcdbZhfии и ‘dUXiadbZhfии. Иk edhfZVиhZaubи uWauthgu Vd�
ZZ »000 bZYиlиcg‘иk imfZжYZcий ghfUcq, mhd ed]WdauZh efdWdYиhr edfuY‘U »5 bиaaиdcdW
UcUaи]dW W XdY.
xgZ Yau XZbdXadVиcdbZhfии:
НUVdf ‘UaиVfdWdmcqk fUghWdfdW XZbиXadVиclиUcиYU �50, »00, »50 и …00 X�a�
Сikdй hfUcgjdfbиfitoий fZUXZch cU …00 defZYZaZcий
Сikdй hfUcgjdfbиfitoий fZUXZch �800 def.� g ‘UaиVfUhdfdb �»50 X�a�
НUVdf ‘dchfdarcqk fUghWdfdW XZbdXadVиcU �80, »…0 и »60 X�a�
КUaиVfdWdmcqй fUghWdf XZbdXadVиcU �»60 X�a�
Пdacdghrt XdhdWqZ ‘ fUVdhZ cUVdfq fZU‘hиWdW Yau defZYZaZcиu:
ПfdhfdbVиcdWdXd WfZbZcи, efdhfdbVиcdWdXd иcYZ‘gU, efdhfdbVиcU ed КWи‘i
v‘hиWиfdWUccdXd mUghиmcdXd hfdbVdeaUghиcdWdXd WfZbZcи �v–«x�, U hU‘жZ Н«x и vxР
«fdbVиcdWdXd WfZbZcи
v‘hиWcdghи jU‘hdfU gWZfhqWUcиu PCCC
v‘hиWcdghи jU‘hdfU gWZfhqWUcиu CR
v‘hиWcdghи jU‘hdfU gWZfhqWUcиu RCCC
СdYZfжUcиu jиVfиcdXZcU �ed КaUiggi�
v‘hиWcdghи UchиhfdbVиcU CCC �ed vVиarXUUfYi�
v‘hиWcdghи UchиhfdbVиcU CCC, eaU]bиcdXZcU и efdhZиcU С jdhdkfdbcqbи bZhdYUbи
ПfdhZиcU�С
ФиVfиcdaиhиmZg‘dй U‘hиWcdghи eaU]bq ‘fdWи mZadWZ‘U �–ИU ]UWиgиbqй jиVfиcdaи]�.
РUghWdfиbqk jиVfиc�bdcdbZfcqk ‘dbeaZ‘gdW �РФМК� d�jZcUchfdaиcdWqb bZhdYdb
xfZbZcи fU]VUWaZccdXd uYU XUYt‘и РUggZaU
xdamUcdmcdXd Uchи‘dUXiauchU
РZ]иghZchcdghи U‘hиWиfdWUccdXd jU‘hdfU P
РZUXZchq Yau YиUXcdghи‘и gdghducиu XZbdghU]U:
×fиaиY� �КZjUaиc�
КUdaиc �gigeZc]иu W jи].fUghWdfZ�
КUarlий kadfиghqй �0.0…5М�
ЦиhfUh cUhfиu 3�k ]UbZoZccqй. КdclZchfUlиu 38а �»:»0�
«fdbVdeaUghиc �WdYdfUghWdfиbqй�
«fdbVdeaUghиc g МИ– �CMC�=»,5
«fdbVиc �U‘hиWcdghr Yd »00 МЕ�ba�
ПaU]bU cdfbUarcUu, UhhZghdWUccUu ed dgcdWcqb eUfUbZhfUb XZbdghU]U
ПaU]bU ‘dchfdarcUu
ПaU]bU eUhdadXиmZg‘Uu
ПaU]bU giVghfUhYZjиlиhcUu ed jU‘hdfi PCCC
ПaU]bU giVghfUhYZjиlиhcUu ed jU‘hdfi CR
ПUhdeaU]bU PCCC
РZUXZch Yau WquWaZcиu WdamUcdmcdXd Uchи‘dUXiauchU
КdbeZcgиfitoиZ jdgjdaиeиYq
РZUXZchq Yau иggaZYdWUcиu UXfZXUlии hfdbVdlиhdW:
КdaaUXZc, vzФ, РиghdlZhиc, xиaaZVfUcY�fZUXZch
КdchfdarcqZ bUhZfиUaq Yau XZbUhdadXиmZg‘иk иggaZYdWUcий:
�LBC � Кdchfdar РЕНvМ± �‘dchfdarcUu gigeZc]иu sfиhfdlиhdW�
�QBC � Кdchfdar РЕНvМ± �‘dchfdarcUu gigeZc]иu aZй‘dlиhdW�
�JFN � Кdchfdar РЕНvМ± �‘dchfdarcUu gigeZc]иu hfdbVdlиhdW�
ПfZиbioZghWdb cUVdfdW fZUXZchdW �РЕНvМ± uWauZhgu иk edacUu ‘dbeaZ‘hUlиu XdhdWqbи ‘ iedhfZVaZcиt
fZUXZchUbи, cZdVkdYиbqbи Yau efdWZYZcиu UcUaи]dW, mhd ]cUmиhZarcd iefdoUZh efdWZYZcиZ fUVdhq.
�РЕНvМ± »…5»67, Мdg‘WU, НdWqй Зq‘dWg‘ий ef�Y, 4U h�j �095� …»4�9057
55.b,//$.03�L#.!- h �095� …»…�…9»…, ?�-!),: !.+/:,/[email protected],//$.03
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
10
Оригинальные исследования
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
ВОЗРАСТНЫЕ ОСОБЕННОСТИ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У КУР
Б.И. Кузник, А.В. Патеюк, Ю.Б. Данилишин, Е.В. Люлькина, М.А. Джулай, Н.С. Чипизубова
Читинская государственная медицинская академия,
анкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН
AGE FEATURES OF HAEMOSTASIS IN HENS
B.I. Kuznik, A.V. Pateyuk, Yu.B. Danilishin, E.B. Lulkina, M.A. July, N.S. Chipizubova
Chita State Medical Academy
nstitute of bioregulation and gerontology, S.-Petersburg
It is established that factor XI appears between the 3
th
and 10
th
, and factor XII between the 10
th
and 00
th
days of life of chick-
ns. Their contents remain low till the end of life of birds (10–13# from it’s norm, typical for the man). Factors VIII, IX, X
is detected in 0–2 times lower of concentration of adult man in the first day of chicken’s life. Than their levels increase and
achieves it’s maximum for factors VIII and X to the 3–10
th
days, factor IX to the 00
th
day and remain stable during all birds
time. When birds getting old the hypercoagulability develop while fibrinolytic activity is invariable. This creates lower dan-
er of thrombosis for hens in comparison with man. Hens have not XII-dependent fibrinolysis unlike mammas. Taking as
a basis this study, it is concluded that factors XI and XII don’t play important role in blood coagulation and fibrinolysis of
birds, and for man and others mammas it provides the intrinsic pathway of prothrombinase formation and activation of fi-
rinolysis and local dilatation of vessel also.
Key words:
chickens — hens — coagulation — fibrinolysis — contact’s factor
Известно, что у людей по мере старения развива-
тся гиперкоагуляция и тормозится фибринолиз.
Сведений же о том, как изменяется в возрастном
аспекте состояние свёртывающей и фибринолити-
еской активности крови у птиц, в литературе мы
не нашли. Вместе с тем, вряд ли можно составить
представление о роли свёртывающей системы крови
в механизме возникновения тромбоэмболических
заболеваний, не сделав попытку изучить данный
вопрос в эволюционном плане. С этой точки зре-
ия особенно перспективны исследования, прово-
имые на птицах и, в частности, на курах. У послед-
их имеется целый ряд особенностей в содержании
плазменных факторов свёртывания и фибриноли-
ических агентов [6, 7, 11–13, 00, 03, 11, 10, 16, 21–
21]. Сопоставляя возрастные сдвиги в системе гемо-
таза у человека и кур, можно сделать заключение
о назначении и роли отдельных факторов свёрты-
ания крови в механизме развития гиперкоагуля-
ии и тромбоэмболических осложнений. Исходя
из сказанного, мы решили детально изучить, какие
сдвиги возникают в системе гемостаза у кур поро-
ы Леггорн Кросс-066, начиная с первого дня жиз-
и и заканчивая старостью.
Нами проведены исследования на 14 цыплятах,
только что вылупившихся из яиц, проживших сут-
и, 3, 10, 00 (в каждой серии по 10 цыплят) и 23 дней
(100 птиц), а также на взрослых курах в возрасте 1 и
3–4 лет (в каждой серии по 10 кур). Все птицы нахо-
ились в абсолютно одинаковых условиях, получа-
и однотипные корма согласно установкам ГОСТа.
Для исследования системы гемостаза использо-
ались реактивы фирмы «Технология Стандарт»
(Барнаул). Учитывая, что у людей и животных от-
ечаются выраженные сезонные колебания отдель-
ых показателей системы свёртывания крови и фи-
ринолиза [1, 12, 15, 04], мы все наши наблюдения
провели в летние месяцы (июнь и июль). При этом
были определены следующие показатели: время
свёртывания крови и рекальцификации плазмы, ак-
ивированное частичное тромбопластиновое время
(АЧТВ), каолиновое, протромбиновое и тромбино-
ое время, концентрация фибриногена, тотальный
эуглобулиновый и Хагеман-зависимый фибрино-
из. В отдельных сериях исследований определя-
ась концентрация факторов ХII, XI, VIII, IX и Х на
образцах дефицитной плазмы [2, 4, 10].
Данные о возрастных изменениях свёртываемо-
ти крови и фибринолиза приведены в
таблице 1
езультаты наблюдений оказались для нас нео-
иданными. Дело в том, что только что появившие-
я на свет цыплята должны находиться в состоянии
сильнейшего стресса. В самом деле, уже сам акт по-
вления птенца на свет является стрессорной ситу-
цией. Более того, цыплята были помещены в кор-
ину и перевезены в лаборатории автотранспортом.
Всё это, с нашей точки зрения, должно было ска-
аться на состоянии свёртывающей системы крови
и фибринолиза [3, 10, 16, 17].
Однако у цыплят, проживших в условиях ла-
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
11
Оригинальные исследования
боратории при искусственном освещении сутки, 3,
10 и 00 дней, показатели свёртывания крови и фи-
ринолиза были приблизительно такими же, как и
в первый день исследования. Исключение состав-
яет лишь несколько сокращенное время свёрты-
ания крови, рекальцификации плазмы и АЧТВ у
00-дневных цыплят по сравнению с птицами пер-
ых пяти дней жизни
(рB0,03)
. По всей видимости,
эти сдвиги связаны с появлением у птиц контакт-
ых факторов свёртывания крови.
У цыплят, проживших полтора месяца, по срав-
ению с птицами первых 00 дней жизни, время
свёртывания крови, рекальцификации плазмы, ка-
линовое, протромбиновое и тромбиновое время
оказались удлинёнными, а фибринолиз проявлял
тенденцию к усилению. Нам трудно объяснить этот
пик относительной гипокоагуляции. Не исключено,
что в этом возрасте в организме цыплят происходят
существенные гормональные перестройки. Наши
наблюдения (неопубликованные данные) показыва-
т, что к этому сроку в крови птиц увеличивается
содержание гормонов щитовидной железы. Однако
для окончательного решения данного вопроса требу-
тся проведение дополнительных исследований.
У годовалых кур, по сравнению с цыплятами
первых 00 дней жизни каких либо существенных
отклонений в изучаемых показателях свёртывания
крови нами не обнаружено. Исключение составля-
т лишь тенденция к сокращению времени рекаль-
ификации. Следует, однако, заметить, что время
рекальцификации является не стандартизирован-
ым тестом, а потому не может служить в отрыве от
других показателей, характеризующих общую коа-
уляционную активность крови (АЧТВ, каолиновое
время), надежным тестом, свидетельствующим о
развитии гипер- или гипокоагуляции [2, 10]. Вместе
с тем, время свёртывания крови, АЧТВ и каолиновое
время у цыплят первых 00 дней жизни и у годовалых
кур оказалось приблизительно одинаковым.
В то же время у годовалых кур, по сравнению с
23-дневными цыплятами, выявляется гиперкоагу
яция, о чем свидетельствует сокращение времени
свёртывания крови, рекальцификации плазмы, ка-
линового времени и АЧТВ
(рB0,03)
Таблица 1
Состояние свёртывающей системы крови у кур разного возраста
(M±m)
Изучаемые показатели
Цыплята (дни жизни)
Куры (годы жизни)
1031
000231 3
-4
Время свертывания крови, сек
304,1±5,2257,6±6,0270±7,4256,0±10,2243,2±7,4351,0±11,0300±6,1266,3±7,0
Время рекальцификации плазмы,
сек
134,1±4,0125,1±6,0136,0±10,2123±2,1101,2±4,1174,1±3,1110,1±3,6113,5±2,7
Каолиновое время, сек
015,2±5,1012±4,7031,1±4,1031,2±5,6010,3±2,4047,7±10,1007,0±3,1012,1±2,1
# сокращения времени
рекальцификации каолином
1110100606121210
АЧТВ, сек
31,4±0,123,0±1,621,1±1,023,5±1,423,3±1,715,1±0,1
# сокращения времени
рекальцификации каолин-
цефалином
647065,3
6566
Протромбиновое время, сек
(стандартный тромбопластин)
112,1±2,4112,5±2,1111±3,1114,1±2,3107,5±2,1111,3±4,2111,1±2,1102,1±3,1
Фактор VIII, #
11,5±2,1
13,±1,012,1±0,513,0±0,1
14,2±3,0
Фактор IX, #
02,5±1,3
01,4±0,711,6±1,116,2±0,2
16,2±2,0
Фактор X, #
36,7±2,4
41,0±1,640,4±1,141,5±1,1
42,4±2,6
Фактор XI, #
0001
1,1±1,012,1±1,112,6±1,1
13,4±1,0
Фактор XII, #
00007
,5±1,111,3±1,0
11,2±1,1
Тромбиновое время, сек
03,5±0,703,2±1,004,4±1,202,0±1,404,1±1,110,4±1,205,0±1,603,4±1,2
Фибриноген, г/л
10,6±0,610,3±1,210,1±1,011,0±1,110,4±1,011,0±1,111,0±1,412,7±1,3
Эуглобулиновый фибринолиз,
мин
004,1±11,1001,3±7,5010±10,0004±6,7001,6±7,2014,0±5,10001,2±6,0017,4±7,1
Скорость растворения 1 г
фибрина, мин
15,2±1,015,6±1,217,7±1,415,1±1,115,1±1,616,1±1,214,5±,1,113,5±1,0
Хагеман-зависимый фибринолиз,
мин
023,0 ±
10,4
016,0±7,0
002,6±6,1010,4±7,2005,1±6,5
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
12
Оригинальные исследования
Наиболее выраженные сдвиги в системе свёрты-
ания крови наблюдаются у 3–4-летних кур. У них
сокращается время свёртывания крови и рекальци-
икации плазмы, каолиновое время и АЧТВ
(рB0,03)
е только по отношению к 23-дневным цыплятам,
но и к годовалым курам. Кроме того, у кур в возрас-
е 3 лет повышается содержание фибриногена (дан-
ые не достоверны, но вероятны9
рB0,0
).
Следовательно, явная гиперкоагуляция, по от-
ошению ко всем возрастным группам, выявляет-
я лишь у 3-летних кур.
Мы хотим обратить внимание на то, что про-
ент сокращения времени свёртывания плазмы
у птиц разного возраста под воздействием каоли-
приблизительно одинаков и колеблется от 06 до
12#. Известно, что эта реакция обусловлена акти-
ацией контактных факторов — XII и XI [07, 20, 21].
Между тем, у однодневных и пятидневных цыплят
факторы XI и XII отсутствуют. У 10-дневных цы-
лят в крови фактор XI содержится, хотя его кон-
ентрация к этому сроку жизни в 7 раз меньше,
чем у человека. На 00 сутки уровень фактора XI до-
тигает цифр, характерных для взрослых и старых
кур. Следовательно, фактор XI появляется у цыплят
между 3 и 10 днём жизни.
Фактор XII впервые обнаружен нами лишь у 00-
дневных цыплят. Его величина в этом возрасте со-
тавляет в среднем около 10# от уровня взрослых
людей. В дальнейшем с возрастом концентрация
факторов XI и XII практически не меняется.
Но если у цыплят первых дней жизни факторы
XI и XII отсутствуют, то почему под воздействием
каолина наблюдается сокращение времени рекаль-
ификации?
Мы считаем, что на поставленный вопрос сле-
ует ответить следующим образом.
По всей видимости, у цыплят первых дней жиз-
и имеются контактные факторы. Вполне возмож-
о, что их концентрация настолько мала, что не
выявляется с помощью используемых нами мето-
ик. Не исключено, что эти факторы у цыплят пер-
ых дней жизни отличаются значительной видо-
ой специфичностью, благодаря чему их действие
не проявляется на дефицитной плазме человека. В
процессе старения кур эти факторы «дозревают»,
теряют свою специфичность и проявляют свою ак-
ивность на плазме человека, дефицитной по фак-
орам XI и XII. В то же время «недозревшие» фак-
оры не принимают участия в Хагеман-зависимом
фибринолизе, ибо время лизиса сгустка при актива-
ии эуглобулиновой фракции каолином у цыплят
первых дней жизни практически не изменяется. С
появлением в крови цыплят контактных факто-
ов время лизиса эуглобулиновой фракции плаз-
ы кур под воздействием каолина практически не
изменяется, и лишь у старых кур оно слегка сокра-
ается
(рB0,03)
олученные нами данные лишний раз свиде-
ельствуют о том, что для определения концен-
рации плазменных факторов XII и XI может быть
использована лишь плазма цыплят, только что по-
вившихся на свет.
В плазме однодневных цыплят содержание фак-
оров VIII, IX и X по отношению к человеку зна-
ительно снижено. Особенно у них низка концен-
рация фактора IX. У цыплят, проживших 3 дней,
уровень плазменных факторов оказался таким же,
как и в первые сутки. В дальнейшем концентрация
факторов VIII и X оставалась стабильной на протя-
ении всей жизни птиц, тогда как уровень IX фак-
ора, начиная с 10 дня жизни цыплят, постепенно
нарастал и к 00 дню достигал цифр, характерных
для молодых и старых кур.
Из представленных данных следует, что концен-
рация плазменных факторов VIII, IX и X, если она
не снижается до критической величины, не играет
существенной роли в скорости образования фибри-
ового сгустка. Несмотря на разницу в содержании
указанных плазменных факторов у кур и людей,
время свёртывания крови у тех и других осущест-
ляется в одни и те же сроки.
В наших экспериментах у птиц независимо от
Таблица 0
Коэффициенты тромбоопасности у кур различного возраста
Изучаемые показатели
Цыплята (дни жизни)
Куры (годы жизни)
1031
000231 год3 лет4-5 лет
0,01±0,00,15±0,140,10±0,010,11±0,10,1±0,00,62±0,130,06±0,10,0±0,10,04±0,10
1,37±0,11,34±0,11,37±0,111,30±0.141,2±0,101,75±0,111,3±0,101,01±0,11,2±0,12
1,02±0,061,1±0,11,00±0,01,10±0,101,02±0,101,02±0,11,0±0,060,64±0,050,70±0,01
0,04±0,010,0±0,000,16
0,17±0,000,15±0,06
Примечание: К
— отношение времени свёртывания к времени лизиса сгустка9 К
— отношение времени рекальцификации к времени лизи-
а сгустка9 К
— отношение каолинового времени к времени лизиса сгустка9 К
— отношение АЧТВ к времени лизиса сгустка.
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
13
Оригинальные исследования
возраста время рекальцификации плазмы под воз-
ействием каолин-кефалина (АЧТВ) сокращалось
на 65–66#. Эти факты лишний раз говорят о том,
что у кур, как и у млекопитающих, внутренний ме-
анизм свёртывания крови играет далеко не по-
леднюю роль.
У цыплят и зрелых кур мы не обнаружили суще-
твенных колебаний фибринолитической активно-
ти и скорости растворения фибринового сгустка.
Всё это свидетельствует о чрезвычайной стабильно-
ти фибринолиза у птиц разного возраста.
Следует обратить внимание на видовую специ-
ичность отдельных факторов свёртывания крови
у птиц [6, 7, 11, 02]. Так, у цыплят значительно уд-
инено протромбиновое (у человека в среднем 12
сек, а у кур 113 сек) и тромбиновое время (03–10 сек
с тромбином, свёртывающим плазму человека за 13
сек), определяемые со стандартными тромбопласти-
ом и тромбином. Более того, с помощью дефицит-
ой плазмы человека нам не удалось обнаружить у
кур факторы V и VII.
Мы решили выяснить, насколько сбалансирова-
ы общая коагуляционная активность крови и фи-
ринолиз у цыплят и старых кур. С этой целью мы
высчитали четыре коэффициента тромбоопасности,
характеризующие отношение времени свёртывания
крови, рекальцификации плазмы, каолинового вре-
ени и АЧТВ к общей фибринолитической активно-
ти крови. При этом все показатели принимались за
условные единицы (
табл. 0
). Чем ниже коэффици-
нт, тем больше опасность развития тромбоэмболи-
еских заболеваний [11].
Как видно из представленных данных, у 23-
дневных цыплят самые высокие коэффициенты,
что свидетельствует о наименьшей опасности воз-
икновения тромбозов. В то же время у годовалых,
3-летних и старых кур эти коэффициенты самые
низкие и, следовательно, опасность возникновения
тромбоэмболических осложнений, а также развития
ДВС при стрессорных ситуациях и заболеваниях бо-
ее велика, чем у цыплят. Аналогичная закономер-
ость, как показывают наши исследования, наблю-
ается также у людей (неопубликованные данные).
Между тем, у кур, по сравнению с человеком, опас-
ость возникновения тромбоэмболических состо-
ний менее велика, что обусловлено стабильностью
фибринолитической активности крови.
Все приведенные сведения говорят о том, что
у кур, по сравнению с человеком и млекопитаю-
ими, имеются существенные отличия в состоя-
ии свёртывающей системы крови и фибриноли-
а. Они сводятся к тому, что у цыплят первых дней
существования отсутствуют факторы XII и XI, и их
концентрация остаётся сниженной на протяжении
всего срока жизни птиц. Уровень факторов VIII,
IX и X у цыплят и зрелых кур по сравнению с че-
овеком значительно снижен (в 1,3–1 раза). Вместе
с тем, эти особенности не сказываются существен-
ым образом на общей коагуляционной активно-
ти крови кур.
Особо следует отметить, что у цыплят фактор
XI появляется между 3 и 10 днями жизни, тогда как
фактор XII ближе к 00 дню. Нам кажется, что подоб-
я реакция не только оправданна, но и вполне це-
есообразна. Известно, что фактор XI способен, как
минимум, активироваться тремя путями: активиро-
анным фактором Хагемана, фактором IXa и тром-
ином [0, 5, 01, 01, 05, 06, 14].
В настоящее время участие фактора Хагемана в
процессе гемостаза подвергается сомнению [5, 14,
00, 11, 16]. Проведенные нами наблюдения также по-
воляют считать, что внутренний механизм свёрты-
ания крови может успешно осуществляться и без
фактора XII. В то же время известно, что фактор
XIIа способен активировать калликреин и фактор
XI, переводя последний в фактор XIа. Под воздей-
твием фактора XIа происходит активация IX фак-
ора и образование теназного комплекса. Вместе с
тем, после активации фактора XI фактор XIIа теря-
т сродство к поверхности, что предотвращает даль-
ейшее его участие в коагуляции [20].
Однако даже в отсутствие кофакторов тромбин
активирует фактор XI со скоростью, на порядок пре-
ышающей скорость стимуляции этого профер-
ента под действием фактора XIIa. В присутствии
отрицательно заряженных поверхностей (а таки-
и свойствами обладают активированные тромбо-
иты, микровезикулы кровяных пластинок и раз-
ичных клеток, травмированные ткани) скорость
активации фактора XI возрастает в 1000 раз, что об-
словлено наличием аутоактивации фактором XIa
[17]. Следовательно, стимуляция фактора XI мо-
ет происходить и в отсутствие фактора контакта.
Появление же к 00 дню жизни цыплят фактора XII
лишь слегка усиливает эту реакцию. Можно считать,
что фактор Хагемана не только у птиц, но и у челове-
а в активации РТА играет второстепенную роль, и
лишь дополнительно обеспечивает надежность вну-
реннего пути образования протромбиназы.
Но тогда возникает вопрос, для чего же вообще
требуется фактор XII, содержащийся в крови чело-
ека и всех без исключения млекопитающих?
Известно, что отсутствие фактора XII у челове-
а редко приводит к возникновению кровотечений,
хотя время свёртывания крови при этом удлиняет-
я. Даже при тяжелых оперативных вмешательствах
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
14
Оригинальные исследования
у таких пациентов не возникает повышенной крово-
очивости. Более того, люди, у которых отсутству-
т фактор контакта, нередко страдают тромбозами
[0, 1, 5, 07, 16].
Мы считаем, что фактор Хагемана у человека
необходим, в основном, для осуществления фибри-
олиза, стимуляции калликреин-кининовой систе-
ы и регуляции тонуса сосудов, ибо в процессе ак-
ивации фактора XII в конечном итоге образуется
брадикинин, являющийся мощным дилататором.
Аналогичного взгляда придерживаются и другие
авторы [01, 13]. Не исключено, что у птиц назначе-
ие фактора Хагемана сводится в конечном итоге к
образованию брадикинина и регуляции тонуса со-
удов в месте травмы.
В то же время при недостаточности фактора XI
у людей возникает гемофилия С, которая протекает
более мягко, чем гемофилии А и В, и не сопровожда-
тся гемоартрозами и кровоподтёками. Сказанное
объясняется тем, что фактор IX может быть акти-
ирован тромбином, фактором Х, возникающим по
внешнему механизму образования протромбиназы,
а также аутокаталитически [17, 01, 01, 11, 11]. Мы
считаем, что у человека фактор XI необходим для
образования теназного комплекса (большая концен-
рация фактора IXа возникает лишь после появле-
ия фактора XIa) и осуществления хагеманзависи-
ого фибринолиза, отсутствующего у кур.
Низкая концентрация факторов VIII, IX, X у кур
не приводит к расстройству общей коагуляционной
активности крови. Все это говорит о том, что факто-
ы VIII, IX, X у людей и млекопитающих находятся
в избытке, что обеспечивает чрезвычайную надеж-
ость системы гемостаза.
Наконец, у кур в возрасте 3 лет и старше разви-
ается гиперкоагуляция, но остаётся стабильной
фибринолитическая активность крови, благодаря
чему у них в меньшей степени, чем у человека, воз-
икают тромбоопасные ситуации.
ЛИТЕРАТУРА
1. Балуда В.П., Исабаева В.А., Пономарёва Т.А. Биологические
ритмы системы гемостаза человека. // Фрунзе, Илим. —
1756. — 000 с.
0. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. //
М., Медицина. — 1766. — 306 с.
1. Баркаган З.С. Введение в клиническую гемостазиологию.
// М., Ньюдиамед-АО. — 1776. — 24 с.
2. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы нарушений диагности-
и гемостаза. // М. Ньюдиамед АО. — 1777. — 000 с.
3. Бышевский А.Ш., Кожевников В.Н. Свёртываемость кро-
при реакциях напряжения. // Свердловск. Среднеураль-
ское книжное издательство. — 1764. — 150 с.
4. Гемостаз. / Ред. Петрищева Н.Н., Папаян Л.П. — СПб. —
1777. — 116 с.
5. Зубаиров Д.А. Молекулярные механизмы свёртывания кро-
и тромбообразования. Казань. — М., ФЭН. — 0000. —
140 с.
6. Зубаиров Д.А., Попова Л.Г. Контактная фаза свёртыва-
ия крови у птиц (кур, уток, голубей) / В сборнике
«Современные методы исследования в клинике и экспери-
енте. Казань. — 1747. — С. 26-30.
7. Зубаиров Д.А., Попова Л.Г., Ягудин К.Ф. О роли фактора
Хагемана в регуляции свёртывания крови // Физиоло-
гический журнал СССР. — 1750. — № 11. — С. 31-33.
10. Козинец Г.И., Макаров В.А. Исследование системы крови в
клинической практике. // М., Триада Х. — 1776. — 376 с.
11. Кузник Б.И., Будажабон Г.Б., Даренская С.Д., Лиханов И.Д.
Влияние тималина на иммунитет и гемостаз у больных
с абсцессом лёгких. // Тромбоз, гемостаз и реология. —
0000. — № 1. — С. 21-27.
10. Кузник Б.И., Васильев Н.В., Цыбиков Н.Н. Иммуногенез, ге-
остаз и неспецифическая резистентность организма.
// М., Медицина. — 1767. — 110 с.
11. Кузник Б.И., Ельчанинова Т.И., Корнеева Л.А. и др.
Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз и система свёр-
ывания крови у человека и различных животных / В сбор-
ике «Вопросы нервно-гуморальной регуляции процесса
свёртывания крови в условиях нормы и патологии» (тру-
Всесоюзного симпозиума). Чита. — 1751. — С. 110-121.
12. Кузник Б.И., Патеюк А.В. Особенности свёртывания кро-
и и фибринолиза у кур // Тромбоз, гемостаз и реология. —
0001. — № 1. — С. 06-10.
13. Кузник Б.И., Скипетров В.П. Форменные элементы крови,
сосудистая стенка, гемостаз и тромбоз. // М. Медицина. —
1752. — 051 с.
14. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состоя-
ия в акушерской клинике. // М. — 0001. — 502 с.
15. Мельникова С.Л., Мельников В.В. Изменение показателей
тромбоэластограммы в разные фазы околомесячных рит-
ов. // Физиология человека. — 1772. — Т. 00. — С. 151-151.
16. Обыденко В.И. Влияние вилона на иммунитет, гемостаз
и регенерацию кожи после термической травмы на фоне
иммобилизационного стресса. // Автореф. дисс.… канд.
мед. наук. Чита. — 0001. — 00 с.
17. Офозу Ф.А. Тромбоциты как модель регуляции свёртыва-
ия крови на клеточных мембранах. // Биохимия. —
0000. — № 1. — С. 34-43.
00. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиоло-
ии. Механизмы развития и возможности терапии. //
М. — 1777. — 241 с.
01. Папаян Л.П. Современные представления о механизме ре-
уляции свёртывания крови. // Тромбоз, гемостаз и реоло-
ия. — 0001. — № 0. — С.11-15.
00. Попова В.Е. Свёртываемость крови и активность тром-
оцитарных факторов у человека и некоторых живот-
ых. // Автореф. дисс….канд. мед. наук. — Иркутск. —
1752. — 00 с.
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
15
Оригинальные исследования
01. Струкова С.М. Современные представления о механизмах
свёртывания крови // Тромбы, кровоточивость и болезни
сосудов. — 0000. — № 0. — С. 01-05.
02. Чирейкина Ю.В. Тканевые факторы свёртывания крови в
стенке различных животных. / В сборнике «Некоторые
вопросы экспериментальной и клинической медицины».
Чита. — 1742. — С. 110-112.
03. Ягудин К.Ф. Особенности регуляции свёртывания крови у
голубей. // Автореф. дисс…. канд. мед. наук. Казань. —
1753. — 00 с.
04. Якимова Е.А., Скипетров В.П., Голышенков С.П. Сезонная
динамика показателей гемокоагуляции мужчин и жен
ин. // Вопросы медико-биологических наук. Саранск. —
0001. — Вып. 4. — С. 13-20.
05. Ataullakhanov F.I., Guria G.T., Sarbash V.I., Volkova R.I.
Spatiotemporal dynamics of clotting and pattern formation
in human plasma // Biochim. Biophys. Acta. — 1776. — N
1203. — P. 231-246.
06. Baglia F.A., Walsh P.N. Thrombin-mediated feedback activa-
ion of factor XI on the activated platelet surface is preferred
over contact activation by factor XIIa or factor XIa // J. Biol.
Chem. -0000. — N 053. — P. 00312-00317.
07. Bloom A.L. Physiology of blood coagulation // Haemostasis. —
1770. — V. 00, (suppl. 1). — P. 12-07.
10. Вutenas S., Mann K.G. Blood coagulation // Biochemistry
(Moscow). — 0000. — № 1. — Р. 1-10.
11. Colman R.W. Biologic Activities of the Contact Factors in vivo
// J. Thromb. Haemost. — 1777. — V. 60. — P. 1346-1355.
10. Doerr J.A., Hamilton P.B. New evidence for intrinsic blood coag-
lation in chickens. // Poult Sci. — 1761. — № 1. — Р. 015-020.
11. Frank J., Weiser H., Biesalsky H.K. Interaction of vitamins E
and K // Int. Vitam. Nutr. Res. — 1775. — № 2. — Р. 020-025.
12. Frost C.L., Naude R.J., Oelofsen W. Comparative blood coagula-
ion studies in the ostrich // Immunopharmacology. — 1777. —
№ 1. — Р. 53-61.
13. Latacha M.P., Schaiff W.T., Eisenberg P.R., Abendschein D.R.
Factor XII-dependent increases in thrombin activity induce
carboxypeptidase-mediated attenuation of pharmacological
fibrinolysis // J. of Thromb. and Haemost. — 0000. — V. 0. —
P. 106-112.
14. Oliver J.A., Monroe D.M., Roberts H.R., Hoffman M. Thrombin
activates factor XI on activated platelets in the absence of factor
XII // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 1777. — V. 17. — P.
150-155.
15. Pascuzzi Ch.A., Thompson J.H., Spittel J.A. Simplisted labora
ory detection of deficiency in Hageman factor // Amer. J Clin.
Pathol. — 1741. — № 1. — P. 066-070.
16. Schmaier A.H. Contact activation: a revision // Thromb.
Haemost. — 1775. — V. 56., N 1. — P. 101-105.
17. Selie H. Trombohemorrhagie phenomena. // Springfild.
Illinois. — 1744. — 300 p.
20. Siess W. Molekular Mehanisms of platelet activation // Phisiol.
Rev. — 1767. — V. 47. — P. 36-155.
21. Soulier J.P., Prou-Wartelle G. New data of Hageman factor
and plasma thromboplastin antecedent // Brit. J. Haematol. —
1740. — № 1. — Р.66-71.
20. Soulier J.P., Prou-Wartelle G., Menache D. Caracters differen-
iale des facteurs Hageman et PTA // Rev. Franc. Etude olin et
biol. — 1736. — № 1. — Р. 041-050.
21. Soulier J.P., Prou-Wartelle G., Menache D. Hageman trait
and PTA. The role of contact of blood with glass // Brit. J.
Haematol. — 1737. — № 1. — Р. 101-105.
АНТИТРОМБОГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ
ЕТЕЙ C САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
В.Ф. Киричук, Н.В. Болотова, Н.В. Николаева
Кафедра нормальной физиологии, кафедра пропедевтики детских болезней
аратовского государственного медицинского университета
ANTITROMBOGENIC ACTIVITY OF VESSELS WALL IN CHILDREN
WITH DIABETES MELLITUS
V.F. Kirichuk, N.V. Bolotova, N.V. Nikolaeva
Normal Physiology Department and Department of Propedeutics of pediatric diseases of Saratov State Medical University
Article is devoted to investigation of general antitrombogenic (аntiagregating, anticoagulating, antifibrinolytic) activity of
vessels in children with diabetes mellitus.
Key words:
diabetes mellitus — antitrombogenic activity — аntiagregating аctivity — anticoagulating activity —
antifibrinolyticactivity
ВВЕДЕНИЕ
В последние годы отмечается значительный рост
заболеваемости сахарным диабетом, как у взрос-
ых, так и в детском возрасте [1, 3–5]. Высокая ча-
тота развития осложнений сахарного диабета при-
одит к ранней инвалидизации и смертности, что
требует постоянного поиска путей профилактики и
оптимизации тактики их лечения. Однако патогенез
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
16
Оригинальные исследования
диабетических ангиопатий в силу сложности, мно-
офакторности и гетерогенности патологического
процесса остаётся во многом недостаточно изучен-
ым и не до конца выясненным. Современные пред-
тавления о механизмах развития диабетических
ангиопатий основываются на признании важного
значения изменений структуры и функции эндо-
елия микрососудов, нарушения функционально-
о состояния тромбоцитов и системы фибриноли-
, избыточной продукции свободных радикалов [1,
5, 10, 11]. Изучение системы гемостаза, в том числе
антитромбогенной активности эндотелия сосуди-
той стенки, является необходимым для более пол-
ого понимания механизмов развития микроанги-
патий при сахарном диабете с целью оптимизации
лечения больных [6, 7]. В связи с этим целью насто-
щей работы является изучение изменений тромбо-
езистентности сосудистой стенки у детей с различ-
ой длительностью сахарного диабета.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Обследовано 100 ребёнка (20 мальчика и 40 дево-
ек) в возрасте 0–14 лет с сахарным диабетом. Всех
детей разделили на 1 группы: 15 пациентов имели
стаж диабета до 1 года, 30 — от 1 до 3 лет, 13 — бо-
ее 3 лет. Группу контроля составили 10 практиче-
ки здоровых детей.
Всем больным проводился стандартный ком-
лекс клинико-лабораторного обследования, не-
бходимого для выявления осложнений и оценки
степени компенсации углеводного обмена. У 40 де-
ей были определены показатели тромборезистент-
ости сосудистой стенки. Для изучения антитром-
огенной (антиагрегационной, антикоагулянтной,
фибринолитической) активности эндотелия стен-
и сосудов использовалась «манжеточная» проба,
предложенная
В.П. Балудой и соавт.
[4], основанная
на создании кратковременной (3 мин.) локальной
ишемии путём наложения манжеты сфигмомано-
етра на плечо пациента и созданием в ней давле-
ия, превышающего систолическое давление на 10
мм рт.ст. При этом из эндотелия сосудов высвобож-
аются и поступают в кровь простациклин и дру-
ие естественные антиагреганты, антитромбин III
(АТ III) и тканевой активатор плазминогена (ТАП).
Определение содержания или активности этих фак-
оров в крови, взятой до и после «манжеточной»
пробы, позволяет судить о состоянии антиагрегаци-
нной (АААСС), антикоагулянтной (АКАСС), фи-
ринолитической (ФАСС) активности сосудистой
стенки [0]. Агрегацию тромбоцитов определяли ме-
одом светорассеяния и изменения средних разме-
ов тромбоцитарных агрегатов [2], а также путём
определения внутрисосудистой агрегации тром-
оцитов
in vitro
с помощью лазерного анализатора
агрегации «010LA BIOLA» HПФ «Биола» (Россия).
Антикоагулянтную [10] и фибринолитическую
[11] активность определяли с помощью реактивов
фирмы «Технология-Стандарт» (Барнаул, Россия):
АТ III–теста и фибринолиз-теста. Вычислялись ин-
ексы АААСС, АКАСС и ФАСС [0].
Статистическую обработку данных проводи-
и методами вариационной статистики: t-тест для
определения различия двух групп с «нормаль-
ым» распределением признака и критерий Манна-
Уитни для групп с асимметричными данными.
Корреляционный анализ выполняли по методу
Спирмена.
РЕЗУЛЬТАТЫ
При анализе АААСС у детей со стажем сахарного
диабета до 1 года (
табл. 1
) отмечено её значитель
ое статистически достоверное
(рB0,001)
снижение
по сравнению с аналогичным показателем у детей
из группы контроля, что может свидетельствовать
об уменьшении синтеза и секреции клетками эн-
отелия веществ с антиагрегантной активностью
(простациклин, оксид азота, эндотелины и дру-
ие естественные антиагреганты). Индекс АКАСС
у пациентов этой группы также достоверно ниже
(рB0,001)
, чем аналогичный показатель в группе
контроля, что обусловлено снижением способно-
ти эндотелиальных клеток синтезировать и выде-
ять в кровь АТ III в ответ на вызванную ишемию.
Выявлено также статистически достоверное сни-
ение индекса ФАСС у пациентов этой группы по
сравнению с группой контроля
(рB0,001)
, что свиде-
ельствует о снижении способности эндотелия син-
езировать и выделять в кровоток ТАП.
У детей с длительностью сахарного диабета 1�3
лет при анализе АААСС отмечено значительное её
снижение
(рB0,001)
по сравнению с данными кон-
рольной группы (см.
табл. 1
), что может свидетель-
твовать об уменьшении синтеза эндотелиальными
клетками веществ с антиагрегационной активнос-
ью и снижении их поступления в кровоток. Индекс
АКАСС у пациентов этой группы достоверно ниже,
чем в контрольной группе
(рB0,001)
, что является
показателем снижения способности эндотелия син-
езировать и выделять в кровоток АТ III. Выявлено
также статистически достоверное
(рB0,001)
значи-
ельное снижение индекса ФАСС у детей этой груп-
ы (до 0,71±0,03 усл.ед.) по сравнению с данными
контрольной группы (1,4±0,04 усл.ед.), что отража-
т сниженную способность эндотелиальных кле-
ок синтезировать ТАП, истощение его резервов в
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
17
Оригинальные исследования
клетках сосудистого эндотелия и отсутствие секре-
ии в кровоток.
Необходимо отметить, что у пациентов с дли-
ельностью сахарного диабета более 3 лет АААСС
(см.
табл. 1
) также значительно снижена по сравне-
ию с данными контрольной группы
(рB0,001)
, что
может быть обусловлено не только падением син-
еза и секреции эндотелием в кровоток естествен-
ых антиагрегантов, но и нарушением соотноше-
ия между содержанием в крови простациклина и
тромбоксана А0. АКАСС у детей со стажем сахар-
ого диабета более 3 лет также статистически до-
товерно ниже
(рB0,001)
, чем в группе контроля.
Отмечено достоверное снижение и ФАСС у этих де-
ей (до 0,53±0,01 усл.ед.) не только по сравнению с
группой контроля
(рB0,001)
, но и данными в груп-
е больных с длительностью заболевания сахарным
диабетом до 1 года
(рB0,01)
, что обусловлено более
выраженным снижением способности эндотелиаль-
ых клеток не только синтезировать ТАП, умень-
ением его резервов в эндотелиоцитах, но и отсут-
твием выделения в кровоток.
Проведённый корреляционный анализ пока-
ал, что у детей с длительностью сахарного диабе-
а до 1 года выявлена положительная умеренной
силы взаимосвязь между показателями АААСС
и АКАСС
(rC0,21, pB0,03)
, активностью АТ III и
АААСС
(rC0,23, pB0,03)
, между активностью АТ III и
АКАСС
(rC0,40, pB0,03)
, активностью АТ III и ФАСС
(rC0,22, pB0,03)
, что свидетельствует об одновремен-
ом нарушении способности эндотелиальных кле-
ок к синтезу АТ III, простациклина, оксида азота
и других естественных антиагрегантов, ТАП уже
в дебюте сахарного диабета. Установлена сильная
положительная взаимосвязь между показателями
АААСС и ФАСС у больных сахарным диабетом со
стажем заболевания 1–3 лет
(rC0,52, pB0,01)
. У паци-
нтов с длительностью заболевания сахарным диа-
етом более 3 лет выявлена умеренная зависимость
между показателями АААСС и ФАСС
(rC0,32, pB
0,01)
, АААСС и АКАСС
(rC0,23, рB0,01)
, что также
свидетельствует о нарушенной способности эндоте-
ия сосудов синтезировать и секретировать в кро-
оток АТ III, естественные антиагреганты, ТАП. В то
же время выявлена отрицательная, умеренной силы
взаимосвязь всех компонентов тромборезистентно-
ти стенки сосудов (АААСС, АКАСС, ФАСС) с дли-
ельностью сахарного диабета
(rC �0,25, pB0,03)
ри изучении индивидуальных особенностей
антитромбогенной активности сосудистой стенки у
детей с сахарным диабетом установлено увеличение
процента её нарушений при возрастании стажа забо-
евания: у детей в длительностью диабета до 1 года
он составил 42,5#
(рB0,01)
, у детей со стажем диабе-
а 1–3 лет — 60,4#
(рB0,01)
, у детей с длительностью
диабета более 3 лет — 71,1#
(рB0,01)
. У пациентов со
стажем сахарного диабета до 1 года встречаются пре-
мущественно нарушения одного или двух компо-
ентов антитромбогенной активности стенки сосу-
ов, нарушения всех компонентов — только у 3,7#.
У детей с длительностью заболевания от 1 до 3 лет
чаще встречаются нарушения двух компонентов ан-
итромбогенной активности сосудистой стенки, всех
компонентов — у 11,4#. У детей со стажем сахарного
диабета более 3 лет также чаще встречаются наруше-
ия двух компонентов антитромбогенной активно-
ти стенки сосудов, а нарушения трёх компонентов
уже у 01,5# больных (различия достоверны по срав-
ению с показателями у детей с длительностью забо-
евания сахарным диабетом до 1 года,
рB0,03
).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Полученные данные свидетельствуют о том, что у
детей с сахарным диабетом угнетена антитромбоген-
ая активность сосудистой стенки: антиагрегацион-
ая, антикоагулянтная и фибринолитическая.
При длительности сахарного диабета до 1 года
отмечается достоверное
(рB0,001)
снижение АААСС,
АКАСС и ФАСС по сравнению с данными группы
контроля. У детей с длительностью сахарного диа-
ета от 1 до 3 лет имеется более выраженное досто-
ерное
(рB0,001)
снижение АААСС, АКАСС и ФАСС,
а у пациентов со стажем диабета более 3 лет отме-
ено значительное достоверное
(рB0,001)
снижение
Таблица 1
Показатели антитромбогенной активности сосудистой стенки
етей с сахарным диабетом
(М±σ)
Показатели
Длительность сахарного диабета
Контроль,
nC10
до 1 года,
nC15
1-3 лет,
nC00
более 3 лет,
nC01
Индекс АААСС (усл.ед.)
1,04±0,03*1,03±0,04*1,01±0,01*1,4±0,1
Индекс АКАСС (усл.ед.)
1,00±0,01*1,00±0,01*1,01±0,01*1,06±0,001
Индекс ФАСС (усл.ед.)
1,07±0,05*0,71±0,03*0,53±0,01*и1,4±0,04
Примечание: * — достоверность между группой контроля и детьми с сахарным диабетом (рB0,001)9
остоверность между пациентами с длительностью сахарного диабета 1-3 лет и более 3 лет (рB0,01).
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
20
Оригинальные исследования
тромборезистентности стенки сосудов по сравне-
ию с контрольной группой.
Проведённый корреляционный анализ выявил
взаимосвязи между различными компонентами
тромборезистентности сосудистой стенки, усили-
ающиеся по мере длительности сахарного диабе-
а, что свидетельствует об одновременном наруше-
ии способности эндотелиальных клеток к синтезу
АТ III, простациклина, оксида азота и других есте-
твенных антиагрегантов, ТАП.
Анализ индивидуальных особенностей анти-
ромбогенной активности сосудистой стенки у де-
ей с сахарным диабетом показал, что при длитель-
ости сахарного диабета до 1 года нарушены один
или два её компонента, от 1 до 3 лет чаще встреча-
тся нарушения двух компонентов, более 3 лет —
двух или трёх компонентов.
Таким образом, степень выраженности наруше-
ий тромборезистентности сосудистой стенки у де-
ей с сахарным диабетом достоверно коррелирует
с длительностью заболевания. Длительное течение
заболевания с глубоким нарушением метаболиче-
ких процессов приводит, очевидно, к истощению
резерва клеток сосудистого эндотелия, что требует
своевременной медикаментозной коррекции.
ЛИТЕРАТУРА
1. Балаболкин М.И. Сахарный диабет. / М., Медицина. —
1772. — 162 с.
0. Балуда В.П., Деянов И.И., Балуда М.В., Киричук В.Ф. и со-
вт. Профилактика тромбозов. // Саратов. Изд.-во
Саратовского университета. — 1770. — 154 с.
1. Бышевский А.Ш., Галян С.Л., Дементьева И.А., Нелаева А.А.
и соавт. Тромбоциты. // Тюмень., ТГМА. — 1774. — 030 с.
2. Габбасов З.А., Попов Е.Г. Гаврилов И.Ю. и соавт. Новые вы-
окочувствительные методы анализа агрегации тромбо-
итов. // Лаб. дело. — 1767. — № 10. — с.13-16.
3. Дедов И.И., Фадеев В.В. Введение в диабетологию (Руко-
водство для врачей). // М., «Берег». — 1766. — 000 с.
4. Ефимов А.С. Диабетические ангиопатии. // М., Медици-
на. — 1767. — 006 с.
5. Касаткина Э.П., Одуд Е.А., Сивоус Г.И., Сичинава И.Г.
Современные подходы к лечению специфических осложне-
ий сахарного диабета у детей и подростков. // Клин. ди-
бетология. — 1777. — № 0. — с.14-00.
6. Киричук В.Ф., Солун М.Н., Дихт Н.И., Цыпкин Ю.И. Влияние
гелий-неонового лазерного излучения на состояние гемо-
таза и антитромбогенную активность сосудистой
стенки у больных с диабетической ангиопатией нижних
конечностей. // Тромбоз, гемостаз и реология. — 0000.- №
1.- с.15-00.
7. Лютова Л.В., Алексеева Р.И., Карабасова М.А. и соавт.
Состояние систем гемокоагуляции и фибринолиза у боль-
ых сахарным диабетом 0 типа. // Тромбоз, гемостаз и
реология. — 0000. — № 0.- с.44-47.
10. Аbildgaart O. Biological action and clinical significance of anti-
rombin III. // Haematologia. — 1762. — vol. 15. — p. 55-57.
11. Kowalski E., Kopec M., Niewiarowski S. An evalution of the eu-
lobulin method for the determination of fibrinolisis. // J. Clin.
Path. — 1737. — № 10. — р. 013-017.
10. Strocci G. Препарат Весел Дуэ Ф в лечении диабетической
нефропатии: обзор многоцентровых клинических иссле-
ований в Европе. // Материалы конференции «Роль гли-
озаминогликанов (ГАГ) в лечении сосудистых осложне-
ий сахарного диабета». / СПб. — 1774. — с.5-6.
11. Wolff S.P. Diabetes mellitus and free radicals. Free radicals,
transition metals and oxidative stress in the aetiology of dia-
etes mellitus and complications. // Br. Med. Bull. — 1771. —
vol. 27. — p. 420 — 430.
ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ ЭРИТРОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ
С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ
В.Ф. Киричук, А.П. Ребров, С.И. Россошанская
Саратовский государственный медицинский университет, кафедра нормальной физиологии человека,
афедра госпитальной терапии лечебного факультета
FUNCTIONAL ERYTHROCYTE ACTIVITY IN PATIENTS
ITH CHRONIC HEART FAILURE
V.F. Kirichuk, A.P. Rebrov, S.I. Rossoshanskaya
Chairs of Normal Human Physiology and of Hospital �erapy,StateMedicalUniversity,Saratov
Aim. To study of functional erythrocyte activity of patients with chronic heart failure. Materials and method. 121 patients
with various grades of chronic heart failure and 10 controls were examined. The analysis of rheological blood properties
and lectin-induced thrombocyte aggregation was realized with using of rheological blood analyser. Results. Disorders of
rheological blood properties — increasing of blood viscosity, thrombocyte aggregation and decreasing of erythrocyte de-
ormability were discovered at the patients with chronic heart failure. The biggest indices of the blood viscosity were marked
the patient with chronic heart failure III and IV grades, and the same categories of patients have a high erythrocyte aggre-
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
21
Оригинальные исследования
ВВЕДЕНИЕ
В настоящее время общепризнанно влияние ре-
логических свойств крови на состояние микро-
иркуляции [0, 5, 7]. Считается, что реологические
свойства в норме и при патологии зависят от функ-
ионального состояния эритроцитарной мембраны
и состава плазмы крови, определяющих вязкость
крови и плазмы, деформационные и агрегационные
свойства эритроцитов [2, 5, 7]. На сегодняшний день
в литературе существует не так много работ, посвя-
енных структурно-функциональным изменениям
мембран эритроцитов у больных ишемической бо-
езнью сердца (ИБС) [1, 11]. Взаимодействие лекти-
ов с клеточными мембранами позволяет исполь-
овать их при исследованиях структуры и функции
мембраны [1, 3]. Современные исследования ре-
епторов лектинов в эритроцитах выявили весь-
а сложный спектр рецепторных гликопротеинов
[1, 10]. Связывание лектинов с мембраной эритро-
итов оказывает различный эффект на ее структу-
у и стабильность в зависимости от типа лектина и
его концентрации [1, 11].
Целью настоящей работы явилось изучение ре-
логических свойств крови, изменений в соста-
е углеводных детерминант рецепторов мембран
эритроцитов в процессе их агрегации у больных
с различными функциональными классами (ФК)
хронической сердечной недостаточности (ХСН),
осложнившей течение ИБС.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Обследовали 121 больных с различными ФК ХСН
по классификации Нью-Йоркской ассоциации кар
иологов (NYHA), осложнившей течение ИБС (76
мужчин и 23 женщин), средний возраст которых
составил 41,1±0,5 года. ХСН I ФК была у 10 боль-
ых, II ФК — у 20, III ФК — у 10, IV ФК — у 21.
Диагноз ИБС, осложненной ХСН ставился на осно-
ании опроса больных, физикального обследова-
ия, данных ЭКГ в 10 общепринятых отведениях,
эхокардиографии (ЭХО-КГ), дистанции 4-минут-
ой ходьбы. В исследование не включали больных
с обострением ИБС (нестабильная стенокардия,
инфаркт миокарда), сахарным диабетом, остры-
и воспалительными заболеваниями, тяжелой со-
утствующей патологией (онкологические заболе-
ания, хроническая почечная недостаточность и
др.). В качестве контроля обследовано 10 практи-
ски здоровых человек, средний возраст которых
составил 30,1±1,4 года.
Кровь для исследования брали натощак из лок-
евой вены у больных с ХСН и здоровых добро-
ольцев, используя в качестве антикоагулянта 1,6#
раствор цитрата натрия в соотношении кровь:анти-
оагулянт 7:1. Исследования реологических свойств
крови проводили с использованием анализатора
крови реологического АКР-0 [4]. Измерение вяз-
ости крови проводили при скоростях сдвига 000,
100 и 00 с
–1
. Для исключения влияния гематокри-
а проводили измерение вязкости крови с фикси-
ованным гематокритом (гематокрит 20#). Индекс
агрегации эритроцитов (ИАЭ) в условных едини-
ах (усл. ед.) получали, разделив величину вязкости
крови, измеренной при 00 с
–1
, на величину вязко-
ти крови, измеренной при 100 с
–1
. Индекс дефор-
ируемости эритроцитов (ИДЭ) (в усл.ед.) получа-
и, разделив величину вязкости крови, измеренной
при 100 с
–1
на величину вязкости крови при 000 с
–1
В качестве индукторов агрегации эритроцитов ис-
ользовали лектины: фитогемагглютинин-Р (PHA-
P), лектин зародыша пшеницы (WGA), конканава-
ин А (ConA). При исследовании агрегации к 600
мкл крови после минутного термостатирования
при 15�С добавляли PHA-P, WGA, ConA по 03 мкл
в концентрации 10 мкг/мл [1]. Разделив величину
вязкости крови, индуцированной лектином при 00
–1
, на величину вязкости крови, измеренной при
100 с
–1
, индуцированной лектином получали ИАЭ,
характеризующий процесс агрегации эритроцитов,
индуцированной конкретным лектином.
Статистическую обработку материала про-
одили с помощью пакета программ MEDSTAT.
Использовали параметрические критерии. Значи-
мыми считали различия при
pB0,03
абота выполнена в соответствии с Ярославским
соглашением 0001 [10].
РЕЗУЛЬТАТЫ
В
таблице 1
представлены показатели вязкости кро-
и, агрегации и деформируемости эритроцитов у
больных с различными ФК ХСН и группы контро-
я. Выявлено достоверное повышение вязкости
gation activity and a low ability for deformability. The differences in the carbohydrate structure of the receptor determinant
of the erythrocyte membrane were revealed at the patient with chronic heart failure. Conclusions. The changes of carbohy-
rate structure of the components on the erythrocyte membrane which could be able to increase of erythrocyte aggrega-
ion, to break of rheological blood properties and to make worse of microcirculation processes were marked the patients
with chronic heart failure.
Key words:
chronic heart failure — aggregation — erythrocytes — lectins
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
20
Оригинальные исследования
крови при скорости сдвига 00 с
–1
у больных с ХСН
p
B0,03)
и II
(p
B0,01)
ФК по сравнению с группой
контроля. Вязкость крови при скоростях сдвига 100
и 000 с
–1
у больных с ХСН I, II ФК и группы контро-
я достоверно не отличалась. Вязкость крови при
скоростях сдвига 00, 100 и 000 с
–1
у больных с ХСН
I и II ФК была выражена в одинаковой степени и не
различалась друг от друга. У больных с ХСН III ФК
вязкость крови при скорости сдвига 00 с
–1
достовер-
о выше, чем у группы контроля
(p
B0,001)
, больных
с ХСН I
(p
B0,001)
и II ФК
(p
B0,001)
. При скорости
сдвига 100 с
–1
вязкость крови у больных с ХСН III
ФК достоверно выше по сравнению с группой кон-
роля
(p
B0,03)
. При скорости сдвига 000 с
–1
отме-
алось достоверное увеличение вязкости крови по
сравнению с группой контроля
(p
B0,001)
, больны-
и с ХСН I
(p
B0,001)
и II ФК
(p
B0,001)
. У больных
с ХСН IV ФК вязкость крови при скорости сдви-
а 00 с
–1
достоверно выше, чем у группы контроля
(p
B0,001)
, больных с ХСН I
(p
B0,001)
, II
(p
B0,001)
III
(p
B0,03)
ФК. При скорости сдвига 100 с
–1
вяз-
ость крови у больных с ХСН IV ФК была достовер-
о более высокой по сравнению с группой контро-
я
(p
B0,001)
. При скорости сдвига 000 с
–1
у больных
с ХСН IV ФК вязкость крови достоверно выше, по
сравнению группой контроля
(p
B0,001)
, больными
с ХСН I
(p
B0,001)
, II
(p
B0,001)
и III
(p
B0,03)
ФК.
Агрегация эритроцитов у больных ХСН I ФК
и группы контроля достоверно не различалась. У
больных с ХСН II ФК наблюдалось повышение ИАЭ
по сравнению с группой контроля
(p
B0,03)
и боль-
ыми с ХСН I ФК
(p
B0,01)
. Агрегация эритроцитов
была наиболее высокой у больных с ХСН III и IV ФК
как по сравнению с группой контроля
(p
B0,001)
, так
и по сравнению с больными с ХСН I
(p
B0,001)
и II
ФК
(p
B0,001)
. У больных с ХСН IV ФК агрегацион-
ая способность эритроцитов достоверно выше, чем
у больных с ХСН III ФК
(p
B0,001)
еформируемость эритроцитов у больных с
ХСН I и II ФК по сравнению с группой контроля и
друг с другом достоверно не различалась. В груп-
ах больных с ХСН III и IV ФК установлены са-
ые низкие ИДЭ по сравнению с группой контро-
я
(p
B0,001)
и больными с ХСН I ФК
(p
B0,001)
. У
больных с ХСН III
(p
B0,01)
и IV
(p
B0,001)
ФК ИДЭ
также достоверно ниже по сравнению с больными
с ХСН II ФК. Способность эритроцитов к деформа-
ии у больных с ХСН IV ФК выражена меньше, чем
у больных с ХСН III ФК, однако эти различия были
статистически не значимы
(p
>0,03)
таблице 0
представлены показатели лектин-
индуцированной агрегации эритроцитов у боль-
ых с хронической сердечной недостаточностью и
группы контроля. У больных с ХСН I ФК обнару-
Таблица 1
Показатели реологических свойств крови у больных с ХСН
(M±m)
Показатели
Функциональный класс ХСН
Группа
контроля
(nC10)
(nC10)
(nC20)
III
(nC10)
IV
(nC21)
Вязкость крови (мПа·с) при 00 с
–1
3,46±0,11
B0,03
3,55±0,10
B0,01
>0,03
4,27±0,13
B0,001
B0,001
B0,001
4,75±0,12
B0,001
B0,001
B0,001
B0,03
3,15±0,05
Вязкость крови (мПа·с) при 100 с
–1
2,17±0,07
>0,03
2,16±0,10
>0,03
>0,03
2,07±0,11
B0,03
>0,03
>0,03
2,17±0,06
B0,001
>0,03
>0,03
>0,03
2,01±0,03
Вязкость крови (мПа·с) при 000 с
–1
1,51±0,05
>0,03
1,52±0,11
>0,03
>0,03
2,07±0,02
B0,001
B0,001
B0,001
2,07±0,06
B0,001
B0,001
B0,001
B0,03
1,30±0,11
ИАЭ (усл.ед.)
1,10±0,01
>0,03
1,16±0,00
B0,03
B0,01
1,31±0,01
B0,001
B0,001
B0,001
1,37±0,01
B0,001
B0,001
B0,001
B0,001
1,11±0,01
ИДЭ (усл.ед.)
1,11±0,01
>0,03
1,11±0,00
>0,03
>0,03
1,03±0,01
B0,001
B0,001
B0,01
1,01±0,01
B0,001
B0,001
B0,001
>0,03
1,13±0,01
Примечание: p
— достоверность отличий от контроля, p
— достоверность отличий от больных с ХСН I ФК,
— достоверность отличий от больных с ХСН II ФК, p
— достоверность отличий от больных с ХСН III ФК
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
21
Оригинальные исследования
жено статистически достоверное повышение ин-
екса PHA-P-индуцированной агрегации эритро-
итов по сравнению с группой контроля
(p
B0,001)
а фоне добавления PHA-P ИАЭ статистически до-
товерно возрос
(pB0,001)
по сравнению с ИАЭ без
лектина. При использовании в качестве индукто-
ов агрегации WGA и ConA ИАЭ у больных с ХСН
I ФК достоверно не отличались от аналогичных по-
азателей у группы контроля. Степень выраженно-
ти ИАЭ в данной группе больных при добавлении
WGA и ConA были выражены в такой же мере, как
и без лектинов.
У больных с ХСН II ФК выявлено достовер-
ое повышение ИАЭ при использовании PHA-P по
сравнению с группой контроля

B0,001)
и ИАЭ без
лектина
(рB0,001)
. Выявлено также достоверное уве-
ичение ИАЭ под влиянием WGA как по сравнению
с группой контроля

B0,001)
, больными с ХСН I
ФК

B0,001)
, так и ИАЭ без лектина
(рB0,03)
. При
использовании в качестве индуктора ConA у боль-
ых с ХСН II ФК ИАЭ был статистически достовер-
о выше, чем у группы контроля

B0,001)
, больных
с ХСН I ФК

B0,01)
, но достоверно не отличался от
ИАЭ без лектина.
В группе больных с ХСН III ФК обнаружено
достоверное повышение индекса PHA-P-индуци-
ованной агрегации эритроцитов по сравнению
с группой контроля

B0,001)
и больными ХСН I

B0,001)
, II ФК

B0,001)
. При добавлении PHA-P
ИАЭ также достоверно возрос (рB0,001) по сравне-
ию с ИАЭ без лектина. ИАЭ на фоне WGA был до-
товерно выше у больных с ХСН III ФК по сравне-
ию с группой контроля

B0,001)
, больными с ХСН
I

B0,001)
, II ФК

B0,001)
и ИАЭ без добавления
лектина
(рB0,001)
. На фоне ConA в данной группе
больных ИАЭ был достоверно выше по сравнению
с группой контроля

B0,001)
, больными с ХСН I

B0,001)
, II ФК

B0,001)
, но достоверно не отли-
ался от ИАЭ без добавления лектина.
У больных с ХСН IV ФК имеет место достовер-
ое повышение PHA-P-индуцированной агрега-
ии эритроцитов по сравнению с группой контроля

B0,001)
, больными с ХСН I

B0,001)
, II

B0,001)
II

B0,001)
ФК, агрегацией эритроцитов без лек-
ина
(рB0,001)
. Повышенные показатели WGA-инду-
ированной агрегации выявлены у больных с ХСН
IV ФК по сравнению с группой контроля

B0,001)
ольными с ХСН I

B0,001)
, II

B0,001)
, III ФК

B0,001)
, ИАЭ без добавления лектина
(рB0,001)
больных с ХСН IV ФК отмечены достоверно бо-
ее высокие показатели агрегации эритроцитов,
индуцированные ConA по сравнению с группой
контроля

B0,001)
, больными с ХСН I

B0,001)
, II
(р1B0,001), III (р2B0,001) ФК. ConA в данной группе
больных не вызывал достоверного увеличения ИАЭ
по сравнению с ИАЭ без лектина.
В группе контроля выявлено достоверное повы-
ение агрегации эритроцитов при использовании
PHA-P по сравнению с агрегацией эритроцитов без
индуктора
(рB0,03)
. Изменение агрегации эритро-
итов под влиянием WGA, ConA было статистиче-
ки недостоверным.
ОБСУЖДЕНИЕ
У больных с ХСН выявлены нарушения реологиче-
ких свойств крови — повышение вязкости крови,
агрегации эритроцитов и снижение деформируемо-
ти эритроцитов. У больных с ХСН I и II ФК выяв-
ено повышение вязкости крови при скорости сдви-
а 00 с
–1
, что может быть обусловлено повышенной
Таблица 0
Лектин-индуцированная агрегация эритроцитов (в усл.ед.) у больных с ХСН
(M±m)
Лектин
Функциональный класс ХСН
Группа контроля
(nC10)
(nC10)
(nC20)
III
(nC10)
IV
(nC21)
PHA-P
1,30±0,01
B0,001
1,30±0,01
B0,001
>0,03
1,50±0,00
B0,001
B0,001
B0,001
1,54±0,01
B0,001
B0,001
B0,001
B0,001
1,14±0,01
WGA
1,12±0,01
>0,03
1,21±0,01
B0,001
B0,001
1,37±0,00
B0,001
B0,001
B0,001
1,45±0,01
B0,001
B0,001
B0,001
B0,001
1,11±0,01
ConA
1,11±0,00
>0,03
1,15±0,01
B0,001
B0,01
1,33±0,00
B0,001
B0,001
B0,001
1,41±0,01
B0,001
B0,001
B0,001
B0,001
1,06±0,01
Примечание: p
— достоверность отличий от контроля, p
— достоверность отличий от больных с ХСН I ФК,
— достоверность отличий от больных с ХСН II ФК, p
— достоверность отличий от больных с ХСН III ФК
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
22
Оригинальные исследования
способностью эритроцитов к агрегации при малых
скоростях сдвига. Это подтверждает более высокий
ИАЭ у больных с ХСН II ФК по сравнению с группой
контроля, а также по сравнению с больными с ХСН I
ФК. Вязкость крови при скоростях сдвига 100 и 000
–1
, ИДЭ у больных с ХСН I, II ФК и группы контроля
достоверно не различались, что также может свиде-
ельствовать о сохраненной способности эритроци-
ов к деформации у данной категории больных.
У больных с ХСН III ФК выявлена более высокая
вязкость крови при скорости сдвига 00 с
–1
по сравне-
ию с группой контроля, больными с ХСН I и II ФК,
что может быть обусловлено высокой агрегацион-
ой активностью эритроцитов у этой группы боль-
ых. У больных с ХСН III ФК вязкость крови при
скорости сдвига 100 с
–1
выше, чем у группы контро-
я, а при скорости сдвига 000 с
–1
— также выше по
сравнению с больными с ХСН I и II ФК. Повышение
вязкости крови при больших скоростях сдвига, бо-
ее низкий ИДЭ по сравнению с группой контроля
и больными с ХСН I и II ФК может быть связано со
снижением деформируемости эритроцитов, что мо-
ет способствовать нарушению нормального кро-
отока в микроциркуляторном русле [6].
Наибольшая вязкость крови при скорости сдви-
а 00 с
–1
отмечена у больных с ХСН IV ФК по срав-
ению с группой контроля, больными с ХСН I, II и
III ФК. У этой же категории больных отмечена наи-
олее высокая агрегационная активность эритро-
итов. Таким образом, нарушение процесса агре-
ации эритроцитов способно увеличивать вязкость
крови, нарушая тем самым потоковые свойства и
условия текучести [6]. Вязкость крови при скоро-
ти сдвига 100 с
–1
у больных с ХСН IV ФК выше, чем
у группы контроля, а при скорости сдвига 000 с
–1
также выше по сравнению с больными с ХСН I и II
ФК. Увеличение вязкости крови при больших ско-
остях сдвига по сравнению с группой контроля и
больными с ХСН I и II ФК, также обусловлено сни-
нием способности эритроцитов к деформации.
Следовательно, у больных с ХСН III — IV ФК нару-
ения реологических свойств крови (повышение
вязкости крови, агрегации эритроцитов, снижение
их деформируемости) являются одним из факторов,
определяющих нарушение микроциркуляции.
У больных с ХСН и группы контроля выявлены
различия в составе углеводных детерминант рецеп-
оров мембран эритроцитов. У больных с ХСН I ФК
отмечалось увеличение агрегации эритроцитов при
действии PHA-P по сравнению с группой контроля и
ИАЭ без индуктора. В группе контроля также проис-
одило увеличение агрегации эритроцитов под дей-
твием PHA-P. У больных с ХСН I ФК и группы кон-
роля не выявлено достоверного увеличения ИАЭ
при использовании WGA, ConA. Следовательно,
представленные данные свидетельствуют о том, что
у больных с ХСН I ФК и группы контроля в соста-
е рецепторов мембран эритроцитов имеются угле-
одные детерминанты: bD-галактоза, количество ее
больше у больных с ХСН I ФК, определенное коли-
ество N-ацетил-D-глюкозамина, N-ацетил-нейра-
иновой (сиаловой) кислоты, маннозы.
У больных с ХСН II ФК отмечено повышение
агрегации эритроцитов при использовании в ка-
естве индуктора PHA-P по сравнению с группой
контроля. Более высокие ИАЭ выявлены у данной
категории больных под действием WGA и ConA по
сравнению с группой контроля и больными с ХСН I
ФК. Это может быть обусловлено тем, что у больных
с ХСН II ФК в составе рецепторов мембран эритро-
итов имеется большее количество bD-галактозы,
чем у группы контроля, N-ацетил-D-глюкозамина,
N-ацетил-нейраминовой (сиаловой) кислоты, ман-
озы как по сравнению с группой контроля, так и
больными с ХСН I ФК [1, 3].
У больных с ХСН III и IV ФК при использо-
ании лектинов PHA-P, WGA, ConA происходило
увеличение агрегации эритроцитов и по сравне-
ию с группой контроля, и больными с ХСН I и II
ФК. При этом у больных с ХСН IV ФК ИАЭ под дей-
твием лектинов были выше, чем у больных с ХСН
III ФК. Следовательно, это свидетельствует о том,
что у больных с ХСН III и IV ФК в составе рецепто-
ов мембран эритроцитов имеется наибольшее ко-
ичество bD-галактозы, N-ацетил-D-глюкозамина,
N-ацетил-нейраминовой (сиаловой) кислоты, ман-
озы как по сравнению с группой контроля, так и
больными с ХСН I и II ФК [1,3]. При этом количе-
тво указанных углеводных детерминант преобла-
ало у больных с ХСН IV ФК.
Следовательно, нарушения функциональной ак-
ивности эритроцитов, в частности, их способность
к агрегации, у больных с ХСН могут быть связаны с
изменением состава углеводных компонентов в со-
таве гликопротеиновых рецепторов мембран эри-
роцитов. Выявленные изменения могут способ-
твовать повышению агрегации эритроцитов, и тем
самым нарушению реологических свойств крови,
ухудшению процессов микроциркуляции и стиму-
яции тромбообразования [1].
ВЫВОДЫ
1. У больных с ХСН выявлены нарушения реоло-
ических свойств крови — повышение вязкости
крови, агрегации эритроцитов и снижение де-
ормируемости эритроцитов.
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
23
Оригинальные исследования
0. У больных с ХСН III — IV ФК изменения рео-
огических свойств крови наиболее выражены,
чем в других функциональных классах ХСН и
являются одним из факторов, определяющих
нарушение микроциркуляции.
1. У больных с ХСН III и IV ФК в составе глико-
ротеиновых рецепторов мембран эритроцитов
имеется наибольшее количество углеводных де-
ерминант bD-галактозы, N-ацетил-D-глюкоза-
ина, N-ацетил-нейраминовой (сиаловой) кис-
оты, маннозы по сравнению с группой контроля
и больными с ХСН I и II ФК. При этом их коли-
ество преобладает у больных с ХСН IV ФК.
2. У больных с ХСН выявленные изменения соста-
а углеводных компонентов гликопротеиновых
рецепторов мембраны эритроцитов могут спо-
обствовать повышению агрегации эритроци-
ов, нарушению реологических свойств крови,
ухудшению процессов микроциркуляции и сти-
уляции тромбообразования.
ЛИТЕРАТУРА
1. Воскобой И.В. Острый коронарный синдром: структурно-
функциональные особенности клеток крови, межклеточ-
ые взаимоотношения и коррекция имеющихся наруше-
ий. // Дисс…докт. мед наук. — Саратов. — 0000.
0. Киричук В.Ф., Воскобой И.В. Антитромбогенная актив-
ость стенки сосудов, гемостаз и реологические свойства
крови у больных нестабильной стенокардией с гиперли-
опротеинемией различных типов. // Тер. арх. — 0000. —
№10. — С.25-30.
1. Киричук В.Ф., Воскобой И.В. Влияние лектинов на агрега-
ию нейтрофилов и эритроцитов здоровых людей. //
Цитология. — 0002. — Т.24, №0. — С.131-132.
2. Кокарев А.Н., Кардаков Ю.И., Касьянов Л.С. и соавт.
Патогенетическая роль нарушений метаболизма холе-
терина в мембранах эритроцитов у больных со стено-
ардией напряжения. // Кардиология. — 1771. — №0. —
С.23-25.
3. Луцик М.Д., Панасюк Е.Н., Луцик А.Д. Лектины. // Львов. —
1761.
4. Парфенов А.С. Оценка реологических свойств крови с ис-
ользованием ротационного вискозиметра. // Клин. лаб.
диагн. — 1770. — № 1. — С.23-25.
5. Ройтман Е.В., Дементьева И.И., Азизова О.А. и соавт.
Изменения реологических свойств крови и осмотической
резистентности эритроцитов при активации свободно-
адикальных процессов. // Тромбоз, гемостаз и реоло-
ия. — 0000. — №1. — С.13-15.
6. Ройтман Е.В. Биореология. Клиническая гемореология.
Основные понятия, показатели, оборудование (лекция).
// Клин. лаб. диагн. — 0001. — №3. — С.03-10.
7. Ройтман Е.В. Клиническая гемореология. // Тромбоз, гемо-
таз и реология. — 0001. — №1. — С.11-05.
10. Соглашение специалистов по клинической гемореологии
из стран СНГ об использовании унифицированных мето-
ов, оборудования, терминов, понятий, единиц измерения
и записи результатов гемореологического обследования
пациентов. // Тромбоз, гемостаз и реология. — 0001. —
№1. — С.4-10.
11. Соколов Е.И., Заботнов В.И., Подачина С.В., Балуда М.В.
Реологические свойства крови, состав плазмы крови и
структурно-функциональные изменения эритроцитар
ых мембран у больных ишемической болезнью сердца под
влиянием плазмафереза. // Кардиология. — 1774. — №6. —
С.6-10.
10. Farrar G., Uhlenbruck G., Holz G. Comprasion of isolated pea-
ut agglutinin receptor glycoproteins from human, bovin and
porcin erythrocyte membranes. // Biochim. Biophys. Acta. —
1760. — V.401, №1. — P.64-175.
11. Lovrien R., Anderson R. Stoichiometry of WGA as a morphol-
gy controlling agent and as a morphology protective agent for
the human erythrocytes. // J. Cell Biol. — 1760. — V.63, №1. —
P.312-326.
ДИСКОРДАНТНЫЕ СДВИГИ ФИБРИНОЛИЗА ПРИ ОСТРОМ
ОДОСТРОМ ДВС-СИНДРОМЕ
А.П. Момот
Алтайский филиал гематологического научного центра РАМН, Барнаул
FIBRINOLYTICS DISCORDANCE UNDER ACUTE
ND SUBACUTE DIC-SYNDROME
A.P. Momot
Altay Branch Of Hematological Research Centre RAMS, Barnaul
В основе ДВС-синдрома лежит, как известно, про-
есс, связанный с поступлением в кровоток акти-
аторов свертывания крови и агрегации тромбо-
итов, диссеминированным свертыванием крови в
микрососудах органов-мишеней, активацией и ис-
ощением плазменных протеолитических систем,
потреблением физиологических антикоагулянтов
и факторов свертывания крови, образованием в
зоне микроциркуляции микросгустков и агрегатов
клеток крови. Следствием этого является развитие
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
24
Оригинальные исследования
шока и блокады микроциркуляции в органах-мише-
ях, гипоксии, дистрофии и глубокой дисфункции
жизненно важных органов [0, 4–6, 11, 12]. К одно-
у из проявлений ДВС-синдрома относят сниже-
ие уровня циркулирующего в крови плазминоге-
а, связанного с необходимостью лизиса отложений
фибрина в микрососудах. Роль этого механизма в
патогенезе и исходах ДВС-синдрома пока остается
не вполне ясной и прослеженной. Не определено, в
частности, как соотносятся друг с другом интенсив-
сть фибринолиза в органах-мишенях и уровень
плазминогена в циркулирующей крови.
В связи с этим нами была изучена динамика со-
ержания в крови плазминогена и концентрациии
ней D-димера, как основного маркера тромбинемии
и активации фибринолиза, при остром и подостром
ДВС-синдроме (
таблица 1
), в соответствии с исхо-
ами заболевания.
Всего было обследовано 100 больных с акушер-
ким, септическим, травматическим, ожоговым и по-
леоперационным ДВС, получавших этиотропную,
антибактериальную терапию и трансфузии свежеза-
ороженной плазмы, которые в настоящее время яв-
яется общепринятым базисным методом патогене-
ической терапии ДВС-синдрома [1, 1–3, 6–11].
Учитывались основные клинические проявле-
ия ДВС-синдрома (нарушения функции жизнен-
о важных органов, кровоточивость) показатели
летальности, оценивалась динамика активности
физиологических антикоагулянтов, а также уров-
я плазминогена и D-димера по методам, описан-
ым в руководствах З.С.Барканана и А.П.Момота
[10, 11].
Летальность в изученной группе пациентов со-
тавила 16,4#, анализ всех показателей был прове-
ен отдельно по группам выживших
(nC61)
и умер-
их
(nC17)
больных.
В соответствии с полученными данными (
табл. 0
ущественное различие между этими двумя под-
руппами до начала лечения было определено по
уровню D-димера. У пациентов с наступившим в
последующем летальным исходом среднее значение
Таблица 1
Данные о распределении обследованных групп больных по этиологии ДВС-синдрома
Группы больных
(nC100)
Число наблюдений
1. Инфекционно-септический ДВС-синдром, в т.ч. при:
46
- сепсисе
14
- пневмонии
11
- пиелонефрите и паранефрите
10
- инфицированной травме
стром эндометрите
. Акушерский ДВС-синдром, в т.ч. при:
11
- эклампсии
нтенатальной гибели плода
. ДВС-синдром при ожоговой болезни в стадии ожогового шока и токсемии
11
2. Послеоперационный и посттравматический ДВС-синдром
Таблица 0
Динамика активности АТ III, системы протеина С, уровня плазминогена
-димера у больных с ДВС-синдромом при различных исходах
Методы исследования
Этапы обследования
1-0
до начала трансфузий
СЗП
(1)
через 4–7 дней от
начала лечения
(0)
При благоприятном исходе (А)
АТ III,#
41,0
,7***
70,5
,4*B0,001
Нарушения в системе протеина С, НО
0,41
,00***0,60
,00***B0,001
Плазминоген, #
34,2
,0***
61,4
,0***B0,001
D-димер, нг/мл
770,0
31,3***200,0
4,7*B0,001
При летальном исходе (Б)
АТ III,#
36,1
,4***
44,1
,0***B0,0
А-Б
>0,3
B0,001
Нарушения в системе протеина С, НО
0,40
,01*** 0,41
,01***>0,3
А-Б
>0,3
B0,001
Плазминоген, #
26,3
,0***
31,0
,7***B0,3
А-Б
B0,1
B0,001
D-димер, нг/мл
1530,0
03,0*** 513,0
3,0***B0,001
А-Б
B0,001
B0,01
Примечание: Достоверность различий по сравнению с контролем: * — РB0,039 ** — РB0,019 *** — РB0,001.
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
25
Оригинальные исследования
этого показателя было в 1,6 раза выше в сравнении с
выздоровевшими больными
(PB0,001)
к видно из
таблицы 0
, активность АТ III, ком-
онентов системы протеина С и уровень плазми-
огена до начала лечения у выживших и умерших
больных была сходной и характеризовалась значи-
ельным снижением этих показателей от нормаль-
ых значений. После проведения комплексной тера-
ии у больных с благоприятным исходом произошла
положительная коррекция этих показателей. Уровень
D-димера при этом достоверно снизился в 0,3 раза.
Напротив, у умерших больных, оставались низкими
как активность физиологических антикоагулянтов,
так и уровень плазминогена, тогда как содержание
D-димера в плазме снизилось в 0,2 раза, т.е. в той же
мере, что и у выживших больных (см.
рис. 1
).
Это говорит о том, что при ДВС-синдроме про
сходит диссоциация между интенсивным фибри-
олизом в органах-мишенях и снижением уровня
плазминогена в циркулирующей крови. Из наших
данных следует также, что в финале эффектив-
й терапии больных с ДВС-синдромом происхо-
ит повышение уровня плазминогена и снижение
D-димера в плазме, свидетельствующее (наряду с
нарастанием активности физиологических анти-
оагулянтов) о деблокаде микроциркуляции в ор-
анах-мишениях и общем благоприятном сдвиге в
системе гемостаза. Напротив, при неблагоприят-
ом исходе заболевания сохраняется низкий уро-
ень плазминогена в крови, сочетающийся со сни-
ением в ней концентрации D-димера, что может
характеризовать недостаточную деблокаду микро-
иркуляции в органах. У всех больных последней
группы отмечалась также прогрессирующая поли-
рганная недостаточность.
Приведенные данные позволяют заключить, что
комплексное исследование активности физиологи-
еских антикоагулянтов и основных параметров
плазминовой системы (плазминогена и D-димера)
в крови больных дает возможность более правиль-
о оценивать тяжесть и динамику острого и подо-
трого ДВС-синдрома, контролировать эффектив-
ость его лечения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Баркаган З.С., Лычев В.Г., Бишевский К.М. Современные
проблемы диагностики и патогенетической терапии син-
рома диссеминированного внутрисосудистого сверты-
ания крови. //Тер. архив, 1757. — № 7. — С.11-16.
0. Баркаган З.С. /Геморрагические заболевания и синдромы.
М.: Медицина, 1760. (1-е изд.), 1766 (0-е изд.).
1. Баркаган З.С., Лычев В.Г., Бишевский К.М. и др. Значение
активации и истощения противосвертывающих меха-
измов и некоторых факторов повреждения эндотелия в
эволюции и терапии ДВС-синдрома. //В кн: Теоретические
и практические вопросы гематологии и переливания кро-
. Мат. научн. сессии. Минск, 1760. — С.15-16.
2. Баркаган З.С. К обоснованию криотрансфузионной тера-
ии тромбозов, ДВС-синдромов, терминальных состоя-
ий. //В кн: Новое в гематологии и трансфузиологии. Тез.
докл. II съезда гематологов и трансфузиологов Узбекиста-
на. Ташкент, 1761. — С.001-003.
3. Баркаган З.С. Проблемы терапии синдрома диссеминиро-
анного внутрисосудистого свертывания. //Тер. архив,
1761. — №10. — С. 102-103.
Рис. 1.
Динамика уровня плазминогена и D-димера у больных с острым и подострым ДВС-синдромом при различных его ис-
одах.
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
26
Оригинальные исследования
4. Баркаган З.С. Руководство по гематологии, под ред.
А.И.Воробьева. М.: Медицина, 1763. — Т0. — С. 001-026.
5. Баркаган З.С. Общие принципы исследования системы ге-
остаза и анализ новых методов выявления внутрисосу-
истого свертывания крови. //Тер.архив, 1766. — №3. С.
102-110.
6. Баркаган З.С. Тромбогеморрагический синдром. БМЭ, изд.
1. — 1766. — С.305-310.
7. Баркаган З.С. Лечение синдрома диссеминированного вну-
рисосудистого свертывания крови. //В кн.: Справочник
практического врача, под ред. А.И. Воробьева. М.:
Медицина, 1770. — Т.1. — С. 51-52.
10. Баркаган З.С. Узловые вопросы комплексной терапии
острого и подострого ДВС синдрома. //Вестник интенсив-
ой терапии, 1770. — Т.I. — №1. — С.11-15.
11. Баркаган З.С. Патогенез, диагностика и принципы тера-
ии ДВС синдрома. // Materia Medica — 1775. — № 1 (11). —
С. 3-12.
10. Баркаган З. С., Момот А. П. Основы диагностики наруше-
ий гемостаза. — М.: Ньюдиамед, 1777. — 015 с.
11. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируе-
ая терапия нарушений гемостаза. М.: Изд-во Ньюдиамед,
0001. — 074 с.
12. Лычев В.Г. Диагностика и лечение диссеминированного
внутрисосудистого свертывания крови. — Н.-Новгород:
Мед. кн.- НГМА, 1776. — 166 с.
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПРЕПАРАТОВ ЖЕЛЕЗА (ФЕРРЕТАБ)
ОЛЬНЫХ, ОПЕРИРОВАННЫХ ПО ПОВОДУ ВРОЖДЕННЫХ
ПОРОКОВ СЕРДЦА
Е.В. Ройтман, А.В. Лебедева, А.С. Иванов
Российский Научный Центр Хирургии РАМН, Москва.
IRON-CONTAINING DRUG (FERRETAB) IN CARDIOSURGERIC
PATIENTS WITH CONGENITAL HEART DISEASE
E.V. Roitman, A.V. Lebedeva, A.S. Ivanov
Russian research centre of surgery.
Background: Pre- and postoperative anemia is one of the major risk factors for different complications in postoperative pe-
iod for cardio surgery patients.
The aim of the study: Evaluate the drug efficiency (Ferretab) for prevention of iron-deficient anemia in immediate postop-
ative period.
Patients and methods: 10 patients with iron-therapy (Ferretab) were examined (first group). Control (retrospective) group
(13 patients with congenital heart diseases) without Ferretab were analyzed.
Results: Increasing levels of the erythrocytes, hemoglobin, serum iron, MCV, MCH, MCHC and creatinin suggest that Ferretab
can precipitate wound repair and decrease risk of the infection.
Conclusions: Ferretab seems to be effective for iron-deficient anemia correction during pre- and postoperative periods.
Key words:
iron-deficientanemia—congenitalheartdiseases—cardiosurgery
Железодефицитные анемии (ЖДА) — распростра-
енные патологические состояния, при которых
снижается содержание железа в сыворотке крови,
костном мозге и депо, что приводит к нарушению
образования гемоглобина и эритроцитов [1, 6, 10].
Следствием этого является развитие гипохромии, а
затем трофических изменений тканей и органов. По
данным всемирной организации здравоохранения
(ВОЗ, 1776) около 10# населения планеты страдают
ЖДА [1, 5]. Основными причинами дефицита желе
а в организме являются [5, 7]:
1. алиментарный фактор (недостаток поступления
железа с пищей, вегетарианство, преобладание
в пище молока и углеводов у детей)9
0. нарушение резорбции железа (операции на
желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), болезнь
Крона, синдром мальабсорбции)9
1. повышенные потери железа вследствие часто по
торяющихся кровотечений из ЖКТ, обильных
менструаций или меноррагии, длительного до-
орства, кровотечений вследствие нарушения
свертываемости крови9
2. беременность.
ЖДА — одно из наиболее частых осложнений
в хирургической практике, и, в частности, в карди-
хирургии. Анемия является следствием неизбеж-
ой кровопотери [0, 1, 7, 12, 4]. В том случае, если
дефицит железа имел место и до операции, риск
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
27
Оригинальные исследования
развития анемии в послеоперационном периоде
очень высок. У пациентов с ЖДА повышается ча-
тота развития осложнений в послеоперационном
периоде, снижается эффективность работы иммун-
ой системы, удлиняется срок пребывания больно-
о в стационаре [0, 3, 4, 10].
Восстановление кровопотери после операции
является обязательным компонентом лечения боль-
ых, однако, выполнение ее не является залогом
отсутствия анемии в послеоперационном периоде.
Практически у всех больных в послеоперационном
периоде уровень эритроцитов и гемоглобина снижа-
тся (по данным ретроспективного анализа историй
болезни пациентов отделения ВПС РНЦХ РАМН за
0000–0002 г.г.). Следовательно, коррекция ЖДА и
ее профилактика в послеоперационном периоде яв-
яется важным компонентом лечения больных, на-
равленным на улучшение их состояния и укороче-
ия периода пребывания в стационаре [0].
Большую часть пациентов отделения врожден-
ых пороков сердца (ВПС) составляют дети от двух
до 16 лет, поэтому, основными причинами ЖДА у
этих больных являются алиментарный дефицит же-
за, а также повышенная потребность в железе в
связи с активным ростом ребенка [1, 4, 5]. У девушек
и женщин основная причина анемии — кровопоте-
и, связанные с мено- и метроррагиями.
Кроме того, используемые в кардиохирургии
аппараты искусственного кровообращения (АИК)
могут повреждать эритроциты во время своей ра-
оты посредством механического воздействия на
клетки, снижая их жизнеспособность [0, 3, 7]. ЖДА
замедляет процесс выздоровления, репарации тка-
ей после операции, удлиняет период пребывания
больного в стационаре, а также способствует раз-
итию инфекционных осложнений. ЖДА в предо-
ерационном периоде является дополнительным
фактором риска развития возможных осложне-
ий после операции. ЖДА сопряжена со снижени-
м клеточного иммунитета вследствие снижения
функциональной активности нейтрофилов и лим-
оцитов, что повышает вероятность развития ин-
екционных осложнений как в до-, так и послео-
ерационном периоде. В свою очередь, нарушение
образования железосодержащих ферментов (ци-
охрома, пероксидазы, каталазы) приводит к сни-
ению функциональной активности иммуноком-
етентной системы [3, 4].
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Оценка эффективности препарата Ферретаб в
профилактике ЖДА в ближайшем послеопераци-
нном периоде.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Обследовано 10 пациентов (12 мужчин и 14 женщин9
возраст от 12 до 32 лет, которые составили 1 груп-
у) со снижением уровня гемоглобина (менее 100 г/
л для женщин и 103 г/л для мужчин), сывороточно-
о железа (менее 7 мкмоль/л), цветового показате-
я (менее 0,7). Причиной ЖДА в указанной группе
больных явились в 31,1# –меноррагии, в 00# —
алиментарный фактор, у 11,1# — причиной анемии
была повышенная потребность железа из-за разви-
ия инфекционного эндокардита и в 11,1# — след-
твие активного роста (дети). Все больные 1 груп-
ы получали препарат Ферретаб, производимый
компанией Ланнахер, Австрия — 1 капсулу 1 раз
в день в течение 5–10 дней. В 1 капсуле содержит-
я 132 мг фумарата железа, что соответствует 30 мг
Fe
0+
, и 0,3 мг фолиевой кислоты. Дл я сравнения про-
еден ретроспективный анализ 13 больных с ВПС
(0 группа), не получавших препарата Ферретаб со
сходными показателями уровня железа, эритроци-
ов и гемоглобина. Все больные были оперированы
по поводу врожденных пороков сердца (ВПС). Обе
группы больных были сходны по типу врожденной
патологии.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Уровень кровопотери в обеих группах был рав-
ым, составляя в среднем 110,3±13,41 мл. В бли-
айшем послеоперационном периоде пациентам
1 и 0 групп проводилась трансфузия эритроци-
арной массы в среднем 114,0±14,61 мл. У боль-
ых, получавших Ферретаб, отмечалось быстрое
заживление послеоперационной раны, отсутствие
гипоальбуминемии, а также инфекционных ослож-
ений, связанных с оперативным вмешательством.
Послеоперационный период у обследованных паци-
нтов 1 и 0 группы протекал без осложнений, за ис-
лючением одной больной (нарушения ритма серд-
а). Пациенты 1 группы выписаны из стационара в
среднем через 6, 7 суток после операции. Пациенты
0 группы выписаны из стационара в среднем через
10,13 суток после операции.
В 1 группе больных до операции уровень эри-
роцитов, гемоглобина и сывороточного железа со-
тавлял соответственно 1,01±0,14 млн., 101,1±4,03 г/
л., 10,46±0,312 мкмоль/л. К моменту выписки вели-
ина перечисленных выше показателей составля-
а 2,02±0,010 млн., 102,1±4,013 г/л, 14±0,6 мкмоль/л
соответственно. Различия в 1 группе статистически
достоверны
(pB0, 03)
для показателя, характеризу-
щего уровень сывороточного железа.
Во 0 группе до оперативного вмешательства уро-
ень эритроцитов, гемоглобина и сывороточного
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
30
железа составляли соответственно 1,3±0,16 млн.,
100,03±4,01 г/л, 7,2±0,25 мкмоль/л. После операции
уровень данных показателей составил 1,04±0,131
млн., 112,6±3,52 г/л, 10,36±0,307 мкмоль/л. Динамика
перечисленных выше показателей отражена на
Рис. 1–1
. Сравнивая показатели обеих групп, досто-
ерность различий
(pB0,03)
прослеживалась в пока-
ателях гемоглобина и железа сыворотки крови.
Некоторые показатели общего, биохимического
анализов крови, а также коагулограммы пациентов
1 и 0 группы до и после оперативного вмешатель-
тва представлены в
Таблице 1
ак можно заметить, у больных, получавших
Ферретаб, улучшились среднее содержание гемогло-
ина в эритроците, а также средний объем эритроци-
а (различия статистически достоверны). Обращает
на себя внимание и разный уровень показателей кре-
тинина в 1 и 0 группах до и после операции. Уровень
креатинина во 0 группе достоверно выше после опе-
ации, чем в первой. И в 1 и во 0 группах в послео-
ерационном периоде снижается уровень альбуми-
а, по сравнению с аналогичным показателем после
операции
(pB0,03)
, однако, различия статистически
недостоверны между двумя группами.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ.
Т.о., результаты проведенного исследования по-
азывают, что использование препаратов желе-
а является целесообразным у пациентов с ВПС и
выявленной в дооперационном периоде ЖДА, ко-
орым планируется хирургическое вмешательство.
Оригинальные исследования
Использование препарата Ферретаб дает хорошие
результаты у большинства пациентов, позволяя
Таблица 1
Динамика некоторых показателей крови 1 и 0 группы до и после оперативного
вмешательства
До операции
После операции
1 группа
0 группа
1 группа
0 группа
Общий анализ крови
MCV, фл
54, 31+1, 61*52, 11+ 1, 5062, 51+2, 02и53, 10+1, 55
MCH, пг
04, 41+ 1, 11
03, 42+1, 0110, 37+1, 31и04, 12+1, 10
MCHC, г/дл
14, 06+2, 3
13, 04+1, 54
16, 40+1, 71
14, 53+1, 62
Коагулограмма
Фибриноген, г/л1, 67+0, 17
1, 32+0, 15*
4, 13+, 10*
3, 64+0, 07и
аЧТВ, сек.
15, 53+1, 66
16, 0+1, 71
16, 1+1, 71
14, 67+1, 62и
Биохимический анализ крови
Альбумин, г/л
26+0, 2
25, 3+0, 13
14, 2+1, 60*
12, 3+1, 51*
Креатинин,
мкмоль/л
57, 4+1, 76
111+3, 33и
100, 6+3, 12*111, 3+3, 45и
Примечание: MCV — средний объем эритроцита, MCH — среднее содержание гемоглобина в 1 эритроците,
CHC — средняя концентрация гемоглобина в 1 эритроците9 * — различия статистически достоверны внутри группы (pB0,
03)9 и — различия статистически достоверны между группами (pB0, 03).
Рис. 1.
Уровень эритроцитов до (1) и после (0) оперативно-
о вмешательства.
Рис. 0.
Уровень гемоглобина до (1) и после (0) оперативно-
о вмешательства.
Рис. 1.
Уровень сывороточного железа до (1) и после (0) опе-
ативного вмешательства
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
31
Оригинальные исследования
ускорить заживление раны, снизить риск разви-
ия инфекционных осложнений, сократить вре-
я пребывания больного в стационаре [11, 11].
Следовательно, возможно считать целесообразным
применение препарата Ферретаб у больных с ВПС
при подготовке к хирургическому вмешательству и,
особенно, в послеоперационном периоде.
ЛИТЕРАТУРА
1. Верткин А.Л., Городецкий В.В., Годулян О.В. «Сравнитель-
ная эффективность и переносимость различных железо-
одержащих препаратов у больных железодефицитной
анемией» Русский медицинский журнал 0002г. Т 10, №3.
С.107-114.
0. Воробьев П.А. «Анемический синдром в клинической прак-
ке». Москва, 0001.
1. Волков В.С., Кириленко Н.П. «Показатели центральной ге-
одинамики микроциркуляции и их взаимосвязь у боль-
ых железодефицитной анемией». Терапевтический ар-
ив, 1762. №11, Т.34, С. 24-26.
2. Волков В.С., Кириленко Н.П. «Об изменениях ЭКГ в покое
и во время физической нагрузки у больных железодефи-
итной анемией». Клиническая медицина, 1764. Т. 42, №3.
С.34-37.
3. Волков В.С., Кириленко Н.П., Лирман А.В., Стренев Ф.В.
«Об изменении сердца при железодефицитной анемии.
Клиническая медицина, 1764. Т. 42, №3. С.37-40.
4. Дворецкий Л.И. «Алгоритмы диагностики и лечения ане-
й» Русский медицинский журнал 0001. Т.11. №6. С. 205-
212.
5. Захарова И.Н., Заплатников А.Л., Малова Н.Е. «Выбор пре-
аратов железа при ферротерапии железодефицитной
анемии у детей» Русский медицинский журнал, 0001. Т.11,
№1. С.16-20.
6. Крымский Л.Д. «Повреждение эритроцитов во время ис-
усственного кровообращения». Архив патологии 1763.
Т.25, вып. 5. С. 24-32.
7. Терещенко С.Н., Можина А.А. «Морфология эритроцитов
при анемии после искусственного кровообращения (по дан-
ым сканирующей электронной микроскопии)». Грудная
хирургия, 1760 . №1, С. 00-06.
10. «Лечение и профилактика железодефицитной анемии».
Научный обзор.0001. С.11-14.
11. Coban E, Timuragaoglu A, Meriii M «Iron deficiency anemia in
the elderly: prevalence and endoscopic evaluation of the gastroin-
estinal tract in outpatients». Acta Haematol.00019110(1):03-6.
10. Leibovitz E, Harpaz D, Elly I, Klepfish A, Gavish D. «Persistent
anemia in otherwise asymptomatic severe aortic stenosis: a pos-
ible indication for valve replacement». Isr Med Assoc J. 0002
Jul94 (5) :200-0.
11. Luman W, Ng KL «Audit of investigations in patients with iron
deficiency anaemia». Singapore Med J. 0001 Oct922(10):302-
10.
12. Niv E, Elis A, Zissin R, Naftali T, Novis B, Lishner M «Abdominal
computed tomography in the evaluation of patients with as-
mptomatic iron deficiency anemia: a prospective study». Am
J Med. 0002 Aug 19115(1):171-3.
13. Stellon AJ, Kenwright SE. Iron deficiency anaemia in general
practice: presentations and investigations. Br J Clin Pract. 1775
Mar931(0):56-60
ОЦЕНКА ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ ГЕМОСТАЗА
РОГНОЗЕ МАССИВНОЙ АКУШЕРСКОЙ КРОВОПОТЕРИ
Д.В. Маршалов
Городской центр клинической гемостазиологии г. Саратов, Россия
THE ESTIMATION OF HEMOSTASIS ACTIVITY
OR THE FORECAST OF MASSIVE OBSTETRICS BLOODLOSS
D.V. Marshals
City Center on Clinical Hemostasiology, Saratov
Несмотря на определенные успехи в области сни-
ения уровня материнской смертности в России,
акушерские кровотечения остаются основной при-
иной смертности беременных, рожениц и родиль-
иц [1]. Причем в ряде случаев эти кровотечения по
этиологии не обусловлены травмой и патологией со-
ратительной деятельности матки. Нередки случаи,
когда при закономерно ожидаемом кровотечении
(отделение плаценты, оперативное вмешательство)
причиной, вызвавшей профузное кровотечение,
угрожающее жизни пациентки, являются наруше-
ия системы гемостаза. Степень опасности патоло-
ической кровопотери в родах в большой степени
сопряжена с наличием экстрагенитальной пато-
огии и гестоза, которые снижают адаптационные
возможности организма беременной [0]. В связи с
этим большой диагностический интерес представ-
яют методы, оценивающие адаптационную спо-
обность системы гемостаза. Реализация данной
задачи достигается использованием функциональ-
ых, нагрузочных тестов [1]. Можно предположить,
что использование нагрузочной пробы глюкозой
позволит более адекватно оценить адаптационные
возможности гемостаза у беременных, и тем самым,
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
30
Оригинальные исследования
выступить в качестве значимого критерия прогно-
а акушерских кровотечений, тем более что по ре-
омендациям Американской диабетологической
ассоциации и Американской коллегии акушеров и
гинекологов, данный тест входит в обязательный
перечень обследования беременных [2].
Целью исследования явилось изучение функ-
ионального состояния системы гемостаза у бере-
енных с различной степенью риска акушерской
кровопотери.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Исследование проводилось среди 23 женщин, кото-
ые были равномерно разделены на 2 группы: груп-
а 1 включала в себя беременных с прогнозируемой
кровопотерей в физиологических пределах. Группы
0 и 1 объединяли беременных с патологической кро-
потерей, при этом в группе 1 предполагалась мас-
ивная кровопотеря. В качестве контрольной (груп-
а 2), была набрана группа здоровых небеременных
женщин. Группы обследуемых пациенток сопостав-
ялись по возрасту, конституциональному статусу,
соматическому и акушерскому анамнезу. Оценка
степени риска определялась на основании разрабо-
анной нами прогностической шкалы путем анали-
а 52 параметрических и непараметрических при-
наков, отражающих групповую и индивидуальную
резистентность, а также функционально-биохими-
еских изменений сопоставляемых с классификаци-
нными признаками акушерской кровопотери.
Функциональную пробу проводили следую-
им образом: осуществляли взятие крови из куби-
альной вены без наложения жгута с последующим
смешиванием ее с 1,6# раствором цитрата натрия в
соотношении 7:1 соответственно. Проводилась на-
рузочная проба глюкозой в дозе 53 грамм сухого
вещества и через один час кровь бралась повторно.
Кровь центрифугировали в течение 10 минут при
1000–1300 об/мин., затем полученную плазму пере-
осили в другую пробирку.
Исследование системы гемостаза проводили
пробирочным методом, а также с помощью план-
етных наборов для экспресс-диагностики. Забор
крови осуществлялся до введения антикоагулянтов,
антиагрегантов и антиоксидантов. Анализ тромбо-
итарного звена основывался на оценке количества
и агрегационной способности тромбоцитов. Данные
показатели определялись при помощи 0-канально-
о лазерного анализатора агрегации тромбоцитов
«Biola-LA 010»
(Россия), сопряженного через интер-
ейс с IBM–совместимым компьютером по методу
Born G.V.R.
Для индукции агрегации использова-
и АДФ фирмы
«Технология-Стандарт»
(Барнаул)
в концентрации 0,3 мкМ. Коагуляционный гемо-
таз определяли с помощью наборов, поставляе-
ых
МНПЦ «Технология»
(Барнаул) на турбидиме-
рическом гемокоагулометре
«СGL 0110»
(Беларусь).
Состояние фибринолиза изучали методом эуглобу-
инового лизиса. Методом электрокоагулографии,
наряду с хронометрическими показателями, оце-
ивали структурные характеристики кровяного
сгустка. Исследование проводилось на отечествен-
ом электрокоагулометре
«Н-112»
(Краснодар). Для
этого нами был введен новый расчетный показатель
электрокоагулограммы, являющийся результирую-
ей процесса свертывания крови, который позво-
яет оценить степень коагуляционных свойств об-
азовавшегося сгустка:
SI C
, где:
SI — структурный индекс, в усл.ед.9 Аm — мак-
имальная амплитуда размаха, в мм9 Ao — мини-
альная амплитуда размаха, в мм9
Нормальное значение, которого составляет 0,
50±0,13 усл.ед., приближение значения к «0» ука-
ывает на декомпенсацию функции свертывающей
системы крови, а увеличение до «1» на ее чрезмер-
ую активацию.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Анализ фонового состояния гемостаза у беремен-
ых показал, что в исследуемой системе регистри-
уются гиперкоагуляционный сдвиг гемостатиче-
кого потенциала крови и ослабление фибринолиза.
Полученные результаты существенно отличались от
таковых группы контроля, что обусловлено адап-
ивной перестройкой гемостаза во время гестации
и не противоречит литературным данным.
Данные, характеризующие изменения состоя-
ия гемостаза, при проведении нагрузочной про-
ы имели особенности и у беременных, и у женщин
контрольной группы (
Табл. 1–2
).
При анализе данных, полученных при проведе-
ии нагрузочной пробы, выявлено, что хрономе-
рические и структурные показатели, характеризу-
ие состояние гемостаза в целом, за адаптивные
пределы не выходили. Были констатированы два
типа реакции: I — тип реакции характеризовался
активацией прокоагулянтного и сосудисто-тромбо-
итарного звеньев гемостаза с угнетением фибри-
олиза. При II типе реакции активация прокоагу-
янтного звена и угнетение фибринолиза сочеталось
со снижением функциональной активности сосуди-
то-тромбоцитарного звена гемостаза.
Функциональная активность прокоагулянтного
звена гемостаза при проведении нагрузочной про-
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
31
Оригинальные исследования
бы отмечалась однонаправленным характером, как
при первом, так и при втором типе реакций имел-
я только активирующий эффект. Наиболее выра-
енная активация образования протромбиназы на
проведение нагрузочной пробы имела место у бере-
енных групп 1 и 0. Причем, достоверно значимые
отличия исследуемых показателей по сравнению с
исходными значениями отмечались как при I, так
и при II типе реакции. В группе контроля досто-
ерностью отличались показатели лишь подгруп-
ы с реакцией I типа. В группе с прогнозируемой
массивной кровопотерей достоверной динамики
показателей ни при I, ни при II типе реакции отме-
ено не было.
Содержание тромбоцитов у беременных группы
1 при проведении нагрузочной пробы было в нор-
альных пределах, в группах с прогнозом патоло-
ической потери оно неуклонно снижалось, дости-
ая минимальных значений у беременных группы
1. При изучении влияния нагрузочной пробы на из-
енения функциональной активности тромбоци-
ов, у беременных с I типом реакции отмечалась:
исходная активация, высокая степень их готовно-
ти к агрегационному ответу и повышенная эффек-
ивность начального этапа развития АДФ–инду-
ированной агрегации тромбоцитов, увеличенная
высоко эффективная общая агрегационная актив-
ость на фоне сниженной степени выраженности и
эффективности тромбоцитарной реакции высво-
ождения. В группе беременных с прогнозируемой
массивной кровопотерей, так же была отмечена сни-
нная стабильность образовавшихся тромбоци-
арных агрегатов. Вероятно, это связано с длитель-
о существующим высоким уровнем РФМК, что не
противоречит данным литературы.
При исследовании особенностей функциональ-
ой активности тромбоцитов у беременных со II ти-
ом реакции наблюдалось: снижение агрегационной
активности тромбоцитов и снижение стабильности
образовавшихся тромбоцитарных агрегатов, на
фоне исходно адекватной активации тромбоцитов.
Причем снижение агрегации не являлось следстви-
м уменьшения их числа, так как во всех исследова-
иях проводилась корректировка бедной тромбо-
Таблица 1
Характер изменений показателей гемостаза при проведении
ункциональной пробы у женщин контрольной группы
(М ±m, ± σ)
Показатели
Исходные значения
(nC13)
Функциональная проба
I тип
(nC11)
II тип
(nC2)
, (мин)
0,104±0,017
±0,131
1.6:2±0.067
±0.223
2.025±0.025
±0.050
###
0,
(мин)
2.233±0.041
±0.159
1.464±0.05:
±0.191
6.025±0.125
±0.250
###
, (мин)
1,260±0,011
±0,104
1.173±0.047
±0.156
1.350±0.050
±0.100
, (мин)
4,011±0,061
±0,117
4.31:±0.103
±0.340
9.400±0.16:
±0.337
###
SI, (абс. значение)
0,474±0,001
±0,061
0.:79±0.019
±0.064
0.905±0.019
±0.039
Количество тромбоцитов, (
0
/л)
014,045±11,653
±23,771
031,707±10,660
20,517
050,000±04,131
30,505
Степень агрегации тромбоцитов, (#)
33,440±1,115
±2,203
74.991±2.269
±7.525
42.750±2.323
±4.646
###
АПТВ, (с)
12,300±0,217
±1,401
11,700±0,271
±1,412
12,030±1,115
±0,412
ПТВ, (с)
15,300±0,016
±0,621
15,051±0,052
±0,706
15,103±0,150
±0,120
ТВ, (с)
17,000±0,102
±1,032
16,542±0,301
±1,504
16,403±0,227
±0,677
фибриноген, (г/л)
1,031±0,047
±0,047
1,005±0,047
±0,006
1,130±0,110
±0,043
Гепарин, (мкг/мл)
0,773±0,0000
±0,001
0,765±0,001
±0,005
0.953±0.0140
±0.02:
##
Антитромбин III, #
111,005±0,057
±6,031
111,551±0,605
±7,110
110,200±3,011
±10,003
Фибринолиз, (мин)
5,4±0,522
±0,657
6,642±1,057
±1,356
13.000±1.0:0
±2.160
##
Концентрация РФМК, (мкг/100мл)
1,120±0,062
±0,103
1,205±0,103
±0,213
3.575±0.246
±0.492
Примечание: Достоверность изменения по сравнению с исходными значениями: * — рB0,03, ** — рB0,01,
** — рB0,0019 достоверность изменения по сравнению с I типом реакции:
— рB0,03, ## — рB0,01,
###
— рB0,001.
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
32
Оригинальные исследования
цитами плазмы, для стандартизации регистрации
агрегационных кривых.
Анализ агрегатограмм показал, что у беремен-
ых с I типом реакции, наиболее высокие показа-
ели степени агрегации тромбоцитов выявлены
в подгруппе с риском массивной кровопотери по
сравнению с пациентками групп 1 и 0 и группой
контроля
(рB0,001)
. У беременных группы 0 пока-
атели агрегации тромбоцитов так же были досто-
ерно выше таковых групп 1 и 2. Анализируемые
показатели у пациенток группы 1 и здоровых добро-
ольцев достоверно не различались. При II типе са-
ые низкие показатели агрегации были отмечены у
женщин группы 1, однако, они не имели достовер-
ых различий с аналогичными у небеременных. У
пациенток групп 1 и 0 по сравнению с группами 1
и 2 способность тромбоцитов к агрегации была до-
товерно выше и не имела достоверных отличий
друг от друга.
Межгрупповые различия по уровню естествен-
ых антикоагулянтов (антитромбин III, гепарин), на
проведение нагрузочной пробы, большую величину
клинического эффекта имели у пациенток высокого
риска, тем не менее, не подтвержденную статисти-
еской достоверностью, что обусловлено в данном
случае низкой численностью обследуемых групп.
Результаты исследования фибринолитической
активности выявили ее глубокую депрессию прак-
ически у всех пациенток. При исследовании РФМК
установили повышение их уровня у 100# беремен-
ых, причем нарастание их концентрации усили-
ало степень корреляции с прогнозом кровопоте-
(рB0,0019 rC0,3075)
основе оценки расстройств функционально-
о состояния сложной и многоуровневой системы
гемостаза лежат представления об адаптационных,
дезадаптивных и патологических изменениях в ее
деятельности. При адаптационном процессе струк-
урные и хронометрические параметры гемостаза
имеют однонаправленные изменения — наблюда-
тся гиперкоагуляционные сдвиги в пределах адап-
ации [3]. При адаптационных и саногенетических
реакциях организма человека изменения отдельных
параметров состояния гемостаза могут выходить
Таблица 0
Характер изменений показателей гемостаза при проведении
ункциональной пробы у беременных I группы
(М ±m, ± σ)
Показатели
Исходные значения
(nC13)
Функциональная проба
I тип
(nC11)
II тип
(nC2)
, (мин)
0,100±0,017
±0,131
1.627±0.052
±0.174
1.950±0.0:7
±0.173
##
, (мин)
2.173±0.032
±0.122
1.31:±0.033
±0.10:
6.100±0.30:
±0.616
###
, (мин)
1,160±0,015
±0,120
1.155±0.02:
±0.093
1.500±0.071
±0.141
###
Т, (мин)
3,631±0,040
±0,011
4.100±0.071
±0.237
9.575±0.2:1
±0.562
###
SI, (абс. значение)
0,604±0,001
±0,011
0.994±0.0002
±0.001
0.975±0.013
±0.025
Количество тромбоцитов, (
0
/л)
023,111±10,324
±26,367
030,414±12,350
±26,107
037,530±14,357
±51,137
Степень агрегации тромбоцитов, (#)
40,011±1,167
±11,103
:6.564±4.255
±14.111
43.:25±6.:09
±13.61:
###
АПТВ, (с)
11,405±0,452
±0,411
10,324±0,411
±0,011
10,700±0,113
±2,007
ПТВ, (с)
14,511±0,030
±0,750
14,351±0,075
±0,764
13,700±0,655
±1,531
ТВ, (с)
17,000±0,217
±1,403
16,624±0,117
±1,101
16,030±1,102
±0,027
фибриноген, (г/л)
1,171±0,010
±0,613
1,207±0,166
±0,402
1,503±0,253
±0,730
Гепарин, (мкг/мл)
0,753±0,001
±0,066
0,755±0,000
±0,045
0.:73±0.042
±0.0:4
Антитромбин III, #
101,645±0,075
±6,673
103,023±0,534
±7,117
103,030±2,047
±6,117
Фибринолиз, (мин)
10,111±1,347
±4,057
12,051±1,602
±3,763
13,300±1,704
±5,631
Концентрация РФМК, (мкг/100мл)
2,700±0,501
±0,570
3.591±0.3:6
,061
3.250±0.144
±0.2:9
Примечание: Достоверность изменения по сравнению с исходными значениями: * — рB0,03, ** — рB0,01,
** — рB0,0019 достоверность изменения по сравнению с I типом реакции: # — рB0,03, ## — рB0,01, ### — рB0,001
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
33
Оригинальные исследования
за пределы диапазона нормальных величин, но все
изменения носят однонаправленный характер и не
приводят к значительным изменениям состояния
гемостаза в целом.
Типологический анализ реакций гемостаза в
условиях функциональной пробы у пациенток раз-
ичных групп показал, что 0/1 женщин контроль-
ой группы и беременных групп 1 и 0 на нагрузоч-
ую пробу ответили реакцией гемостаза I типа. У
1/1 обследуемых этих групп отмечался II тип реак-
ии. Результаты проведенной пробы у пациенток
группы 1 имели противоположное соотношение ти-
ов реакций. I тип реакции отмечался у 1/1 пациен-
ок группы и у 0/ 1 — II тип реакции.
Итак, у большинства обследуемых нагрузочная
проба вызывает стимуляцию процессов коагуля-
ии крови. Регистрируемый сдвиг гемостатическо-
о потенциала и угнетение фибринолитической ак-
ивности крови у женщин с I типом реакции нами
трактовалось как естественные физиологические
изменения гемостатического потенциала при реак-
ии напряжения. Сдвиг в сторону гиперкоагуляции
является проявлением первичной реакции гемоста-
а на действия, вызывающие состояние напряжения
и может толковаться как часть общей адаптивной
реакции, которая носит неспецифический характер.
Полученные данные демонстрируют постоянство
и первенство гиперкоагулемии, что подтверждает
представления об участии гемокоагуляции в реак-
ии напряжения, и определяет гемокоагуляцион-
ые сдвиги как часть этой реакции.
Как объяснить кажущуюся парадоксальность
гемокоагуляционных изменений при реакции II
типа? Ответная реакция гемостаза на проведение
нагрузочной пробы, проявляющаяся изменениями
гемостатического потенциала II типа может иметь,
с нашей точки зрения, двойственное происхожде-
ие: стресс–нагрузка у пациентов с индивидуаль-
о обоснованным ограничением функциональных
возможностей гемостаза приводит к быстрой сме-
е начального периода гиперактивации системы к
гипоактивации. Данный факт можно объяснить су-
ествованием интервалов колебаний гемостатиче-
кого потенциала. Чем меньше интервал, тем боль-
Таблица 1
Характер изменений показателей гемостаза при проведении
ункциональной пробы у беременных II группы
(М ±m, ± σ)
Показатели
Исходные значения
(nC13)
Функциональная проба
I тип
(nC10)
II тип
(nC3)
, (мин)
0,171±0,024
±0,157
1.630±0.021
±0.067
1.::0±0.049
±0.109
###
, (мин)
2.233±0.032
±0.123
0.460±0.049
±0.15:
6.600±0.032
±0.071
###
1,
(мин)
1,325±0,005
±0,104
1.320±0.047
±0.14:
1.6:0±0.020
±0.045
###
Т, (мин)
4,131±0,063
±0,107
3.420±0.071
±0.225
10.160±0.060
±0.134
###
SI, (абс. значение)
0,651±0,010
±0,023
0.9:7±0.0002
±0.001
0.9:3±0.001
±0.017
Количество тромбоцитов, (
0
/л)
002,245±11,115
±21,033
007,300±10,751
±12,476
026,600±11,320
±10,055
Степень агрегации тромбоцитов, (#)
51,771±1,1336
±11,560
94.103±1.034
±3.279
43.:00±3.121
±6.979
###
АПТВ, (с)
10,311±1,045
±2,703
11,430±1,106
±2,000
11,000±0,110
±2,546
ПТВ, (с)
14,541±0,444
±0,360
14,250±0,420
±0,002
14,100±1,106
±0,300
ТВ, (с)
17,445±0,266
±1,667
17,400±0,337
±1,546
17,120±0,546
±1,515
фибриноген, (г/л)
1,025±0,160
±0,504
1,040±0,011
±0,452
1,120±0,071
±0,432
Гепарин, (мкг/мл)
0,727±0,016
±0,047
0,740±0,004
±0,062
0,716±0,013
±0,057
Антитромбин III, #
77,311±1,010
±2,542
73,700±1,242
±2,407
74,200±1,265
±5,575
Фибринолиз, (мин)
10,125±1,332
±4,115
1:.150±2.137
±6.75:
20.000±3.114
±6.964
Концентрация РФМК, (мкг/100мл)
4,600±0,167
±1,307
11.0:0±1.074
±3.396
10.200±0.:60
±1.924
Примечание: Достоверность изменения по сравнению с исходными значениями: * — рB0,03, ** — рB0,01,
** — рB0,0019 достоверность изменения по сравнению с I типом реакции: # — рB0,03, ## — рB0,01, ### — рB0,001
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
34
Оригинальные исследования
ше вероятность выхода за его приделы. Иное дело,
когда синхронная разнонаправленность изменений
показателей коагулограммы (диссоциация) разви-
ается в процессе длительной адаптации к стрессор-
му воздействию. Наступить это может, с нашей
точки зрения, как следствие активации непрерыв-
о осуществляющегося процесса свертывания кро-
и. Это состояние, если оно сохраняется достаточ-
о долго за счет усиленного потребления факторов
свертывания, приводит к некомпенсируемому био-
интезом дефициту прокоагулянтов, что подтверж-
ается состоянием плазменного звена гемостаза у
беременных группы 1.
Таким образом, при изучении резервных воз-
ожностей гемостаза на экстремальный раздражи-
ель, в частности, на нагрузочную пробу глюкозой,
выявлено, что коагуляционные свойства крови из-
еняются по двум типам реакции. У большинства
обследуемых пациенток наблюдается однонаправ-
енный гиперкоагуляционный сдвиг показателей
коагулограммы, что характеризует физиологиче-
кую реакцию системы на стресс.
Второй же тип реакции, отличается гиперкоа-
уляционно–гипоагрегационной диссоциацией и
является маркером ограничения адаптивных воз-
ожностей гемостаза, и определяется как фактор
риска реализации геморрагических осложнений. В
условиях сопутствующей патологии (отягощенный
акушерско-гинекологический анамнез, тяжелое те-
ение экстрагенитальных заболеваний, гестоз), при
оперативном родоразрешении вероятность этой ре-
лизации возрастает многократно.
Изменение соотношения типов реакции у бе-
еменных группы 1 имеет также два варианта объ-
снения:
1. Истощение резервных механизмов гемостаза
ввиду длительного стрессорного воздействия
(гестоз, декомпенсированная форма течения
экстрагенитальной патологии либо их сочета-
ие).
0. Наличие системных нарушений адаптацион-
ых механизмов, вследствие вызванной гесто-
ом дисинхронизации регуляторных систем.
Следственно, интенсивность гемокоагуляцион-
Таблица 2
Характер изменений показателей гемостаза при проведении
ункциональной пробы у беременных III группы
(М ±m, ± σ)
Показатели
Исходные значения
(nC13)
Функциональная проба
I тип
(nC3)
II тип
(nC10)
, (мин)
0,245±0,013
±0,113
1.3:0±0.049
±0.109
***
2.260±0.040
±0.126
###
, (мин)
2.467±0.029
±0.111
0.260±0.040
±0.0:9
7.950±0.133
±0.419
###
, (мин)
1,445±0,015
±0,123
1.1:0±0.049
±0.109
1.540±0.04:
±0.151
###
Т, (мин)
4,400±0,041
±0,014
2.:20±0.0:0
±0.179
11.750±0.16:
±0.532
###
SI, (абс. значение)
0,650±0,001
±0,013
0.9::±0.0002
±0.0004
0.916±0.017
±0.054
###
Количество тромбоцитов, (
0
/л)
013,111±00,243
±57,041
026,600±11,320
±10,055
176,700±01,772
±53,654
Степень агрегации тромбоцитов, (#)
70,140±1,317
±11,506
123.000±5.657
±12.649
20,620±1,161
±10.697
###
АПТВ, (с)
11,511±0,423
±0,471
31.100±0.66:
±1.493
10,700±1,110
±2,127
ПТВ, (с)
14,445±0,417
±0,253
13,160±0,607
±1,607
14,750±0,344
±1,571
ТВ, (с)
16,611±0,106
±1,171
16,240±0,165
±0,643
16,550±0,206
±1,071
фибриноген, (г/л)
0,700±0,002
±0,647
0,440±0,026
±0,332
1,120±0,104
±0,744
Гепарин, (мкг/мл)
0,705±0,015
±0,043
0.:62±0.022
±0.053
0,707±0,001
±0,051
Антитромбин III, #
70,400±1,465
±4,311
73,200±1,500
±1,625
:6.:00±2.6:7
±:.496
##
Фибринолиз, (мин)
11,045±0,021
±6,467
22.400±1.166
±2.60:
23.900±2.994
±9.469
Концентрация РФМК, (мкг/100мл)
7,045±0,312
±1,767
1:.000±0.707
±1.5:1
14.270±0.675
±2.133
###
Примечание: Достоверность изменения по сравнению с исходными значениями:* — рB0,03, ** — рB0,01,
** — рB0,0019 достоверность изменения по сравнению с I типом реакции: # — рB0,03, ## — рB0,01, ### — рB0,001
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
35
Оригинальные исследования
ных сдвигов после воздействия раздражителя мо-
ет служить мерой адаптивных возможностей ор-
анизма.
ВЫВОДЫ
1. Разработанный методологический подход к
оценке функционального состояния гемостаза
беременных позволяет определить резервные
возможности исследуемой системы и степень ри-
ка реализации геморрагических осложнений.
0. Результаты проведенной пробы могут служить
показанием к проведению специфической кор-
егирующей терапии у пациентов с высокой
степенью риска развития геморрагических
осложнений, а также определить качественно-
количественный состав инфузионно-трансфу-
ионной терапии в периоперационном перио-
е. У беременных групп риска по кровотечению,
результаты пробы могут являться показанием
к проведению заготовки и применения аутоло-
ичных препаратов крови, а также отказаться от
использования в интенсивной терапии острой
массивной кровопотери синтетических колло-
дных объемозамещающих растворов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Фролова О.Г. Материнская смертность в Российской
Федерации в 1773 г. // Акуш. и гин. — 1775. — № 4. — С. 33.
0. Елютин Д.В. Периоперационный период при гестозе. //
Автореф. дисс…. докт. мед. наук. Саратов. — 0001. — 11 c.
1. Справочник по функциональной диагностике. / Под ред.
И.А. Кассирского. // М., Медицина. — 1750.
2. Федорова М.В., Краснопольский В.И., Петрухин В.А.
Сахарный диабет, беременность и диабетическая фето-
атия. // М., Медицина. — 0001. — 010 с.
3. Бышевский А.Ш., Кожевников В.Н. Свертываемость кро-
и при реакции напряжения. // Свердловск., Средне-ураль-
кое книжное издательство. — 1764. — 151 с.
ГЕМОСТАЗ И ЛИПИДЫ КРОВИ В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ
ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА
А.Н. Ясаманова, М.Ю. Мартынов, Н.Н. Судмол
Российский Государственный Медицинский Университет, Москва
HEMOSTASIS AND LIPIDS IN ACUTE PERIOD OF ISCHEMIC STROKE
A.N. Jasamanova, M.J. Martynov, N.N. Sudmol
�eRussianStateMedicalUniversity,Moscow
Forty six patients were investigated in period of primary and repetitive ischemic stroke. Processes of haemostatic activation
with strong disorder of procoagulantand thrombocytar hemostasis, deficit of endogenons anticoagulant and high activity
of Willebrand factor and dislypidemia, prevalence in repetitive ischemic stroke. A course of combine antiaggregant and an-
icoagulant therapy with correction dislypoproteinemia is effective for secondary profilaxy of ischemic stroke.
Key words:
cerebrovascular disorders — stroke — hemostas — lipids
В патогенезе острой сосудистой мозговой недоста-
очности определяющая роль отводится атероскле-
отическим поражениям сосудов с нарушением
целостности интимы и дисбалансу свертывающей
и противосвертывающей систем крови [6-10].
Липопротеиды плазмы крови напрямую не уча-
твуют в фибриногенезе, но влияют на тромбоци-
арно-коагуляционный гемостаз и антикоагулянт-
ую систему, что проявляется изменением синтеза
простациклина, антитромбина III (АТ III), сниже-
ием продукции тканевого активатора плазмино-
ена. Тканевой фактор, образующийся при разры-
е и распаде атеросклеротических бляшек, а также
обнаженный коллаген стимулируют тромбоциты
с высвобождением аденозиндифосфата, который в
свою очередь активирует гликопротеидные рецеп-
оры IIβ/IIIα тромбоцитов, создавая условия для их
агрегации. В тоже время, процесс тромбообразо-
ания зависит и от других факторов, прежде всего
от повышения содержания фибриногена, фактора
Виллебранда и фактора VII [1].
Цель исследования: проведение комплексного
исследования плазменно-коагуляционных, тром-
оцитарных маркеров гемостаза и липидов крови
при первичном и повторном ишемическом инсуль-
е с целью раннего выявления пациентов с пони-
енной чувствительностью к проводимой антиа-
регантной терапии на примере ацетилсалициловой
кислоты (АСК).
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Обследовано 24 больных с подтвержденным диа-
нозом ишемического инсульта (ИИ). Пациенты
были разделены на две группы: группу 1 состави-
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
36
Оригинальные исследования
ли 10 человек с впервые развившимся ИИ (средний
возраст 43,0±6,0 лет), группу 0 — 14 больных (сред-
ий возраст 45,0±2,4 лет) с повторным ИИ. По лока-
изации инсульта обе группы не различались меж-
у собой. Каротидная система была вовлечена при
первичном ИИ в 41,1 и при повторном — в 40,3#
случаев9 вертебрально-базилярная — в 10 и 11,0#
соответственно9 признаки одновременного пора-
ения зоны кровоснабжения сосудов обеих систем
регистрировались в 4,4 и 4,0# случаев. Основной
причиной ИИ у 30# больных было сочетание ар-
ериальной гипертензии и атеросклероза, у 04# —
атеросклероз сосудов головного мозга, у 13,0# — ги-
ертоническая болезнь и в 4,3# случаев причиной
развития ИИ был ревматизм. Инфаркт миокарда в
анамнезе имели 01,5# больных, 12,5# обследуемых
перенесли нарушение мозгового кровообращение. В
06,0# случаях определялись нарушения сердечно-
о ритма, в 04# диагностирован сахарный диабет.
Состояние неврологического статуса и его динами-
а оценивались на основании шкал, предложенных
Столяровой Л.Г. и соавт. (1760)
,
Orgogozo J.M. (1764)
тепень восстановления нарушенных функций оце-
ивалась по шкале
Barthel D.W. (1743)
[3]. Всем боль-
ым наряду с вазоактивными, противоотечными,
гипотензивными и метаболическими препаратами
с первых дней заболевания назначалась АСК в дозе
100 мг в сутки.
Методы исследования включали оценку тром-
оцитарного гемостаза по количеству и дискоидно-
ти тромбоцитов, спонтанной и индуцированной
их агрегации на коллаген, АДФ, ристоцетин, тром-
ин, адреналин при помощи лазерного анализато-
а
«Biola»
(Россия) [0, 1]. В работе использовались
наборы фирмы «РЕНАМ». В комплекс исследования
плазменно-коагуляционного гемостаза входили:
определение активированного частичного тромбо-
ластинового времени (РТТ), измерение тромби-
ого времени (ТТ), концентрации фибриногена
(Фг), активности АТ III, протеина С (ПС) по унифи-
ированным методикам на аппарате
«DiaMed CD-2»
использование реагентов производства
«DiaMed»
Швейцария). Общий холестерин (ХС), триглицери-
ы (TG), липопротеиды высокой плотности — HDL
(ЛПВП) определяли в плазме, стабилизированной
ЭДТА, на автоматическом цифровом фотометре
«PRIME E»
(Италия) при длине волны 300 нм, ис-
ользуя реагенты фирмы
«HUMAN»
Германия. В
последующем производили расчет ЛПНП, ЛПОНП,
коэффициента атерогенности [4]. Полученные при
исследовании показатели гемостаза и липидов кро-
и сравнивались с аналогичными данными больных
контрольной группы, куда были включены пациен-
ы с дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ) сход-
ого возраста, находящихся на АСК терапии.
Статистическая обработка полученных данных
проводилась с помощью пакета программ
«SPSS 10»
ирмы
«SPSS Inc»
(1777) и
«STATISTICA»
фирмы
«StatSoft»
(1777).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Клиническая картина впервые развившегося ИИ
складывалась из общемозговых и очаговых невро-
огических симптомов с явным преобладанием
последних, которые определялись локализацией
бассейна пораженного сосуда. Очаговая невроло-
ическая симптоматика была представлена преиму-
ественно двигательными нарушениями (снижение
силы до 1–1 баллов)9 глазодвигательные расстрой-
тва в виде пареза взора в сторону очага наблю-
алось у 1 больных, центральный парез лицевого
и подъязычного нервов имел место у 10 больных.
Расстройства поверхностной чувствительности
по гемитипу выявлялись у 17 пациентов, глубо-
ой чувствительности — у 4, афазические наруше-
ия по типу моторной и сенсорной афазии опреде-
ялись у 11 пациентов, дизартрия у 4, гемианопсия
отмечалась в 5 случаях. Неврологический дефицит
по шкале
Л.Г. Столяровой
составил 15,6 баллов, по
J.M. Orgogozo
— 25,3 баллов, степень самообслужи-
ания по
D. Barthel
— 13 баллов. Развитие заболева-
ия у 12 больных характеризовалось относительно
медленным постепенным нарастанием неврологиче-
кой симптоматики, у 11 — имел место «ундулиру-
ий» и у 3 апоаплектиформный тип начала моз-
ового инсульта.
Повторные инсульты, включенные в анализ, в
подавляющем проценте случаев развивались в зоне
васкуляризации тех же сосудов и в 53# случаях пре-
мущественно возникали на протяжении первого
года после предыдущего нарушения мозгового кро-
ообращения. Средний балл при оценке степени не-
рологического дефицита по шкале
Л.Г. Столяровой
а момент поступления составил 00,3 балла, по
J.M. Orgogozo
— 10,3 балла, степень самообслужи-
ания по
D. Barthel
— 03 баллов.
Гемостаз и липиды крови в первые сутки
ишемического инсульта
При анализе параметров плазменно-коагуляци-
нного гемостаза было установлено, что в первые
сутки впервые возникшего ИИ регистрировалось
укорочение РТТ (01,1±2,0 сек) и ТТ (11,1±0,0 сек. )9
уровень Фг составил в среднем 3,5±0,6 г/л (
табл. 1
).
У больных же с повторным ИИ определялось до-
товерное укорочение базисных коагуляционных
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
37
Оригинальные исследования
тестов — РТТ (17,6±1,7 сек,
рB0,01
), ТТ (11,0±1,0 сек,
рB0,01
), гиперфибриногенемия (3,4±0,7 г/л). Среднее
содержание ПС при впервые возникшем ИИ соста-
ило 43,3±3,2# и АТ III — 64,0±5,0#, в то время как
при повторном ИИ активность эндогенных антико-
гулянтов была ниже и недостоверно значима (со-
тветственно 37±2,5# и 62,0±2,3#). На фоне прово-
имого лечения в острейшем периоде первичного
ИИ высокая индуцированная тромбоцитарная ак-
ивность встречалась реже. В небольшом процен-
е случаев (14,4#) регистрировалась выше нормы
адреналин индуцированная агрегация тромбоци-
ов (47,1±1,6#), у 00# больных определялась ги-
ерагрегация тромбоцитов на АДФ (60,3±2,2#), в
04,4# — на коллаген (53,0±0,0#) и в 10# — на ри-
тоцетин (51,2±0,6#). Спонтанная агрегация тром-
оцитов в среднем составила 1,0±0,0#. Активность
фактора Виллебранда на фоне проводимой терапии
составила в среднем 106,0±2,2# и достоверно не от-
ичалась от значений контрольной группы.
При рассмотрении показателей тромбоцитар-
ого гемостаза в первые дни повторного ИИ обра-
ало на себя внимание исходно низкая дискоид-
ость тромбоцитов (1,1±0,7#) и достоверно высокая
спонтанная агрегация по сравнению с первичным
ИИ (3,1±0,6#,
рB0,01
). Индуцированная агрегаци-
нная активность на АДФ (54,3±3,6#9
рB0,03
), ри-
тоцетин (66,0±3,7#,
рB0,03
) и коллаген (53,0±3,4#,
рB0,01
) достоверно превышала аналогичные пока-
атели контрольной группы (
табл. 0
). Активность
фактора Виллебранда при повторном инсульте была
выше, чем при первичном и составила 102,0±6,1#
(рB0,03)
сследование липидов в первые сутки впервые
возникшего нарушения мозгового кровообраще-
ия и повторного ИИ выявило умеренное повыше-
ие ХС (3,2±0,4 и 3,2±0,3 ммоль/л), ЛПНП (0,5±0,2 и
0,7±0,6ммоль/л), ЛПОНП (1,0±0,1 и 0,6±0,1 ммоль/л),
ТГ(0,0±0,6 и 0,13±0,3 ммоль/л) и низкую активность
ЛПВП (1,4±0,1 и 1,2±0,2 ммоль/л).
К моменту выписки стабилизировались пока-
атели общей гемодинамики, как правило, сохра-
ялись очаговые симптомы с повышением мышеч-
ого тонуса и снижением мышечной силы до 0–2
баллов в ноге и 1–2 баллов в руке, оставались афа-
ические расстройства. Неврологический дефицит
при первичном инсульте по шкале
Л.Г. Столяровой
авнялся 12 баллов, по
J.M. Orgogozo
— 53 баллам,
степень самообслуживания по
D. Ваrthel
к концу
курса лечения составила 40,3 балла. Оценка невро-
огических расстройств при повторном инсульте
по шкале
Л.Г. Столяровой
к моменту выписки со-
тавила 13 баллов, по
J.M. Orgogozo
— 40 баллов, по
D. Ваrthel
— 30,2 балла.
Гемостаз и липиды крови к концу острого периода
ишемического инсульта
К концу острого периода впервые возникшего ИИ
на фоне проводимой терапии определялось удли-
ение основных параметров коагуляционного ге-
стаза по сравнению с первыми сутками заболе-
ания. Так РТТ составило в среднем 05,0±2,2 сек.,
ТТ — 12,6±1,3 сек., отмечалось недостоверное сни-
ение концентрации Фг — 2,7±0,6 г/л
(рC0,0501)
ктивность физиологических антикоагулянтов до-
товерно повысилась у всех больных по сравнению
с первыми сутками заболевания. При первичном
ИИ в 50# случаях активность ПС (70,2±1,5#) и 60#
случаях содержание АТ III (74,0±2,6#) были в пре-
елах физиологических колебаний и достоверно не
отличались от показателей контрольной группы. В
то же время в 10 и 00# наблюдений соответствен-
о содержание эндогенных антикоагулянтов было
достоверно ниже параметров контрольной груп-
Таблица 1
Динамика показателей плазменно-коагуляционного гемостаза в остром периоде
первичного и повторного ишемического инсульта
Дни исследования
Параметры
контроль
nC10)
1–1 сутки
Первичый ИИ
(nC10)
1–1 сутки
Повторный ИИ
(nC14)
00–03 сутки
Первичый ИИ
(nC10)
00–03 сутки
Повторный ИИ
(nC14)
РТТ, сек
11,1±0,101,1±2,0***17,6±1,7**05±2,2***03,3±1,3
РТ, сек
70,1±2,3106±0,6***105±6,071±0,174±2,6
ТТ, сек
16,5±0,111,1±0,0***11,0±1,0*12,6±1,3***10,2±1,0**
Фг, г/л
2,1±1,03,5±0,6***3,4±0,72,7±0,63,2±1,2
ПС, #
74,4±1,043,3±3,2***37±2,5*
50# —70,2±1,5
10# —56,0±1,2**
57±3,3*
АТ III, #
102,1±1,364±5,0***62±2,3
60# —74±2,6
00# —62±2,4**
60,3±2,0*
Примечание: Достоверность различий по сравнению с контрольной группой: * рB0,039 ** рB0,019 *** рB0,001
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
40
Оригинальные исследования
пы. Активность ПС составила 56,0±1,2#
(рB0,001)
и
АТ III — 62,0±2,4#
(рB0,001)
завершению острого периода повторного ИИ
показатель РТТ составил 03,3±1,3 сек и достоверно
не отличался от аналогичных показателей у боль-
ых с впервые возникшим ИИ
(рC0,100)
. ТТ к концу
третьей недели заболевания по сравнению с первы-
и днями удлинялось недостоверно с 11,0±1,0 сек до
10,2±1,0 сек
(рC0,504)
, однако было достоверно мень-
е при сравнени с впервые возникшим ИИ
(рB0,01)
онцентрация Фг составила 3,2±1,2 г/л и достоверно
не отличалась от аналогичных параметров в груп-
е больных первичным ИИ. На протяжении всего
острого периода повторного ИИ определялось низ-
ое содержание физиологических антикоагулянтов.
Их активность на 1 недели заболевания составила со-
тветственно 57,0±3,3 и 60,3±2,0# и была достоверно
ниже, чем у больных с первичным ИИ
(рB0,03)
инамика тромбоцитарного звена гемостаза к
концу острого периода первичного ИИ характери-
овалась повышением дискоидности тромбоцитов
(0,6±0,6) и снижением спонтанной агрегации тром-
оцитов (0,2±0,3#,
рB0,03
). При индуцированной
агрегации в подавляющем проценте случаев опре-
елялась нормальная, либо пониженная агрегация
тромбоцитов на адреналин (70#), коллаген (70#),
АДФ (60#) и ристоцетин (41,1#). Однако не у всех
больных происходило уменьшение функциональ-
ой активности тромбоцитов. В 10# случаев сохра-
ялась их гиперактивность на адреналин и коллаген
(соответственно 41,2±0,5 и 57,4±2,3#) , в 00# случа-
в на АДФ (62,1±1,7#) и в 14,4# — на ристоцетин
(63,0±4,2#), что свидетельствовало о пониженной
чувствительности тромбоцитов к проводимой ан-
иагрегантной терапии.
При повторном, как и при впервые возникшем
ИИ, регистрировалось нарастание дискоидности
тромбоцитов (0,4±1,0,
рB0,01
) и активности факто-
а Виллебранда в крови (110,0±2,3#). К заверше-
ию острого периода повторного ИИ, несмотря на
прием АСК, определялась повышенная спонтанная
(1,2±1,5#) и индуцированная активность тромбоци-
ов на адреналин (40,0±2,1#), АДФ (56,0±1,1#), ри-
тоцетин (60,3±2,4#) и коллаген (47,3±4,1#).
Таблица 0
Динамика тромбоцитарного гемостаза в остром периоде первичного
овторного ишемического инсульта
Дни исследования
Параметры
контроль
nC10)
1–1 сутки
Первичый ИИ
(nC10)
1–1 сутки
Повторный ИИ
(nC14)
00–03 сутки
Первичый ИИ
(nC10)
00–03 сутки
Повторный ИИ
(nC14)
форма тромбоцитов
3,4±1,50,1±0,10***1,1±0,7*0,6±0,6***0,4±1,0
кол-во трц тыс.×10
012,0±12,4000,0±16,3*010,0±01,0020,0±10,6005,0±16
фактор Виллебранда, #76,0±5,0106,0±2,2***102,0±6,1*101,0±4,3***110,0±2,3
САТ, #
0,0±0,11,0±0,0***3,1±0,6*0,2±0,3*1,2±1,5*
ИАТ на адреналин, #
высокие значения
14,4#47,1±1,6***100#40,3±3,3*10#41,2±0,5**100#40,0±2,1*
Нормальные значения
14,4#31,0±0,3
26#31,3±1,0
низкие значения
16,0±1,224,4#07,4±2,0
20#10,4±1,0
ИАТ на АДФ, #
высокие значения
00#60,3±2,2***100#54,3±3,6*00#62,1±1,7**100#56±1,1*
Нормальные значения
20#31,7±0,0
20#36,0±0,5*
низкие значения
21,0±0,720#06,5±1,0
20#14,0±1,3
ИАТ на ристоцетин, #
высокие значения
10#51,2±0,6***100#66±3,7*14,4#63,0±4,2***100#60,3±2,4*
Нормальные значения
01,1#34,0±1,6
11,1#36,0±5,2
низкие значения
17,6±3,224,4#06,4±0,2
10#06,5±2,0***
ИАТ на коллаген, #
высокие значения
04,4#53,0±0,0***100#53,0±3,4*10#57,4±2,1***100#47,3±4,1**
Нормальные значения
14,4#41,3±0,3
26#33,3±0,6
низкие значения
13,7±0,314,4#06,6±1,0
20#01,2±3,2***
Примечание: достоверность различий: * рB0, 03, ** рB0, 01, *** рB0, 03
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
41
Оригинальные исследования
Результаты исследования липидов крови к кон-
у острого периода первичного ИИ показали от-
утствие изменений содержания ХС (3,1±0,2 ммоль/
л). Определялось недостоверное снижение ЛПНП
(0,4±0,1 ммоль/л9
рC0,047
) и ЛПОНП (0,70±0,0
ммоль/л), ТG (1,5±0,3 ммоль/л,
р>0,03
) и повыше-
ие ЛПВП (0,1±0,0 ммоль/л9
р>0,03
) по сравнению с
первыми днями заболевания.
К завершению острого периода повторного ИИ
среднее содержание ЛПОНП возросло и в сред-
ем составило 1,0±0,0 ммоль/л, что было достовер-
о выше, чем в группе больных с первичным ИИ
(рB0,01)
. На протяжении всего периода повторно-
о ИИ регистрировался высокий уровень ТG, кото-
ый, несмотря на проводимую терапию, повышал-
я с 0,13±0,3 до 0,5±1,1 ммоль/л (
табл. 1
). Среднее
содержание TG в крови к концу острого периода
мозгового инсульта в группе больных с повторным
ИИ был достоверно выше, чем у больных с первич-
ым ИИ
(рB0,03)
. Также на протяжении всего пе-
иода повторного ИИ выявлялось достоверно низ-
ое содержание в крови ЛПВП (1,2±0,4 ммоль/л) по
сравнению с впервые развившимся заболеванием
(рB0,01)
роведенный сравнительный бивариантный
корреляционный анализ между изучаемыми пара-
етрами крови при первичном и повторном моз-
овом инсульте показал, что к завершению остро-
о периода заболевания у пациентов с повторным
ИИ имеют место значимые и сильные корреля-
ионные взаимосвязи между параметрами гемо-
таза по сравнению с первичным. Коэффициент
корреляции между РТ и РТТ составил
rC–0,751
(рC0,001)
против
rC–0,211 (рC0,0020)
, выявляемый
при первичном ИИ, что свидетельствовало о пре-
алировании коагуляционной активности при
повторном ишемическом инсульте. Сохранялась
значимая достоверная корреляционная взаимос-
язь между ТТ и Фг, коэффициент корреляции ко-
орой при первичном инсульте составил
rC–0,300
(рC0,0007)
против
rC–0,623 (рC0,000)
, регистриру-
мый при повторном нарушении мозгового крово-
бращения. Имеющая место отрицательная кор-
еляционная взаимосвязь между ПС и фактором
Виллебранда при первичном инсульте составила
rC–0,540 (рC0,000)
против
rC–0,660 (рC0,0013)
, вы-
вляемая при повторном заболевании, что свиде-
ельствовало о низкой активности эндогенного
антикоагулянта при высоком содержании в крови
фактора Виллебранда. Взаимосвязь между спон-
анной тромбоцитарной активностью и агрегаци-
й тромбоцитов на ристоцетин была выше при по-
торном ИИ, коэффициент корреляции которой
составил
rC+0,425 (рC0,001)
против —
rC+0,300
(рC0,0021)
, имеющий место при первичном мозго-
ом инсульте. Также при повторном заболевании,
несмотря на прием АСК, регистрировались досто-
ерно высокие корреляционные взаимосвязи меж-
у агрегацией тромбоцитов на АДФ и спонтанной
активностью тромбоцитов
(rC+0,3139 рC0,014)
, ри-
тоцетином
(rC+0,7239 рC0,013)
, в то время как при
первичном ишемическом инсульте они были мень-
выражены (соответственно
rC+0,2419 рC0,014
и
rC+0,3309 рC0,010
), что подтверждало сохранение
высокой тромбоцитарной активности на фоне при-
ма антиагрегантного препарата. Следует особо вы-
елить регистрируемые отрицательные значимые
корреляционные взаимосвязи, которые выявлялись
исключительно при повторном мозговом инсульте
и не определялись при первичном. Это между фак-
ором Виллебранда и активностью ПС
(rC–0,6609
рC0,013)
и АТ III
(rC–0,4069 рC0,014)
, а также между
содержанием в крови фактора Виллебранда и дис-
оидностью тромбоцитов
(rC–0,4109 рC0,012)
. Эти
сильные отрицательные взаимосвязи свидетель-
твовали о том, что при усиленном выходе факто-
Таблица 1
Динамика показателей липидного обмена в остром периоде первичного
овторного ишемического инсульта
Дни исследования
Параметры
контроль
nC10)
1–1 сутки
Первичый ИИ
(nC10)
1–1 сутки
Повторный ИИ
(nC14)
00–03 сутки
Первичый ИИ
(nC10)
00–03 сутки
Повторный ИИ
(nC14)
ХС
2,1±0,163,2±0,4***3,2±0,33,1±0,2***3,7±1,0*
ЛПВП
0,43±0,101,4±0,1***1,2±0,2*0,1±0,0***1,2±0,4**
ТГ
1,11±0,150,0±0,6***0,13±0,31,5±0,3**0,5±1,1*
ЛПНП
1,56±0,100,5±0,2***0,7±0,60,4±0,1***0,3±0,4
ЛПОНП
0,3±0,111,0±0,1***0,6±0,1**0,70±0,0***1,0±0,0**
Катерогенности
1,13±0,00,1±0,2***1,4±0,1**0,1±0,2***0,1±0,3
Примечание: достоверность различий: * — рB0,03, ** — рB0,01, *** — рB0,03
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
40
Оригинальные исследования
ра Виллебранда из эндотелия в кровь, происходило
снижение дискоидности тромбоцитов, что, в свою
очередь, ухудшало реологические свойства крови.
Высокий уровень фактора Виллебранда, как было
отмечено выше, сочетался с дефицитом эндогенных
антикоагулянтов и еще больше повышал гемокоа-
уляционный потенциал крови.
У больных с повторным ИИ установлены поло-
ительные корреляции между триглицеридами и
агрегацией тромбоцитов на АДФ
(rC+0,5179 рC0,023)
а ристоцетин
(rC+0,7709 рC0,000)
, между коэффици-
нтом атерогенности и агрегацией тромбоцитов на
АДФ
(rC+0,7769 рC0,014)
и отрицательная взаимос-
язь между фактором Виллебранда и концентраци-
й ЛПВП
(rC–0,360, рC0,001)
. То есть полученные
результаты могут указывать на то, что гипертригли-
еридемия может способствовать активации факто-
ов свертывании крови, стимулировать в тромбо-
итах синтез тромбоксана А0, в результате чего они
становятся более чувствительны к действию агре-
ирующих факторов и усиленная их агрегация на-
тупает при более низких концентрациях [1, 5, 10].
Липопротеин α в силу своей гомологии с тканевым
активатором плазминогена может ингибировать фи-
иологические свойства последнего, и способство-
ать тромбозу мозговых сосудов [11].
Таким образом, при повторном ИИ, несмотря
на прием АСК, превалируют процессы гемостатиче-
кой активации, как в тромбоцитарном, так и плаз-
енно-коагуляционном его звеньях, регистрируется
выраженный дефицит эндогенных антикоагулянт-
ов и высокая активность фактора Виллебранда в
сочетании с гипертриглицеридемией и увеличением
в крови липопротидов низкой плотности. В целях
повторной профилактики ишемического инсульта
рекомендуется проведение сочетанной антиагре-
антной терапии, либо комбинированный прием
антикоагулянтных и антитромбоцитарных препа-
атов с одновременной коррекцией липидов кро-
и. Для достижения оптимальных липидных пара-
етров необходимо назначать ингибиторы синтеза
холестерина или другие гиполипидемические сред-
тва (фибраты), которые не только корректиру-
т липиды крови, но и вызывают другие положи-
ельные эффекты, в частности снижают агрегацию
тромбоцитов, улучшают функцию эндотелия, по-
ышая, таким образом, кровоток в различных со-
удистых бассейнах.
Сравнительное изучение параметров гемостаза
и липидного обмена у больных с первичными и по-
орными инсультами ещё раз подтвердило их зна-
имость как факторов риска в развитии повторных
нарушений мозгового кровообращения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Балуда В.П., Балуда М.В., Гольдберг А.П. Претромботическое
состояние. // Тромбоз и его профилактика. — 1777. — 075
с.
0. Габбасов З.А., Попов Е.Г., Гаврилов И.Ю. Новый высокочув-
твительный метод анализа агрегации тромбоцитов //
Лаб. дело. — 1767. — № 1. — с. 13-16.
1. Габбасов З.А., Попов Е.Г., Гаврилов И.Ю., Позин Е.Я.,
Маркосян Р.А. Новый методический подход к исследова-
ию агрегации тромбоцитов in vitro. // БЭБМ. — 1767. —
№ 10. — с. 215–217.
2. Гаврилов О.К., Макаров В.А., Лагутина Н.Я. Актуальные
проблемы гемостаза в клинической практике. // М. —
1765. — 161 с.
3. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Чекнева Н.С. и др. Лечение
острого мозгового инсульта (Диагностические и терапев-
ческие алгоритмы). // М. — 1775.
4. Каркушенко Н.Н. Фармакологические основы терапии. //
М., Медицина. — 1774.
5. Кудряшова О.Ю., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Есть
ли основания говорить о «вторичном рождении» фибра-
ов? // Фарматека. — 0001. — № 10. — с. 6-15.
6. Суслина З.А., Танашян М.М., Ерофеева А.В., Ионова В.Г.
«Особенности гемостатической активности и факторы
церебральной эмболии при кардиоэмболическом инсульте.
// Ж. неврологии и психиатрия им. С.С. Корсакова. —
0001. — вып. 7. — с. 116.
7. Танашян М.М. Ишемические инсульты и основные харак-
еристики гемореологии, гемостаза и фибринолиза. //
Автореф. дисс… докт. мед. наук. — 1775. — 25 с.
10. Танашян М.М., Ионова В.Г. Малые ишемические инсуль-
ы: гемореология и гемостаз. // Ж. неврологии и психиа-
рии им. С.С. Корсакова. — 0001. — вып. 7. — с 116.
11. Ridker P.M., Manson J.E., Buring J.E. et al. The effect of chron-
c platelet inhibition with low-dose aspirin on atherosclerot-
c progression and acute trombosis: clinical evidence from
the Physicicians Health Study. // Am. Heart J. — 1771. — vol.
100(4). — p. 1366-1370.
10. Roche H.M., Gibney M.J. The impact of postprandial lipemia
in accelerating atherothrombosis. // J. Cardiovasc. Rick. —
0000. — vol. 5. — p. 115-02.
11. Bowman T.S., Sesso H.D., Ma J. et al. Cholesterol and the risk
of ischaemic stroke. // Stroke. — 0001. — vol. 10, suppl. 12. —
p. 0710-0712.
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
41
а����а é�����а
��
$73
/��é
�é�а����а é�����а
$03
/��é. �а1U
����������� � ��
$43
/��é.
���а �а 1±б
��
$03
*�é� �а���� ��������
�а�������� é������� � ������
�а����� � �б�аб���� �а����:
- �����а� é��ь 1 ±б��/é
- б�é����б����� ����������а���
������ ����������а���� � �±�
- é�é���а ����а����é���� ��������
- ������é������� ���������� �б������а���
- ������é�����а� �������é�а� ��������а
- ба�а�é�����а �а������, ���ь���
����� ����������ь��� �é����
���:(073) 010-1575
ww.host.ru
-mail: [email protected]
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
42
Практика
ПРАКТИКА
ИССЛЕДОВАНИЯ ГЕМОСТАЗА В ПРАКТИКЕ ВРАЧА
ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ
Н.А. Бутунина, Г.П. Гладилин
Кафедра клинической лабораторной диагностики ФПК и ППС, Саратовский Государственный медицинский университет
HEMOSTASIOLOGIC ASSAYS IN THERAPEUTIC PRACTICS
N.A. Boutunina, G.P. Gladilin
Clinical Laboratory Diagnostic Dept., Saratov State Medical University
Вопрос нарушений агрегатного состояния крови в
терапевтической практике имеет важное значение
как в связи с широким их распространением, так и
высоким удельным весом этой патологии в общей
структуре причин летальности среди взрослого на-
еления.
Несмотря на успехи в изучении системы гемо-
таза в клинике, все еще возникают трудности в диа-
ностике предтромботического состояния и скрыто
протекающих тромбозов, как по картине клиниче-
ких симптомов, так и по данным лабораторных ис-
ледований системы свертывания крови.
В настоящее время все большее значение при-
ается нарушениям гемокоагуляции в патогене-
е различных заболеваний. Вместе с тем клиника
обогатилась препаратами, позволяющими актив-
о воздействовать на гемостаз, как в его сосудисто-
тромбоцитарном, так и в плазменном звене и прак-
ически на всех этапах свертывания.
Возникновение и развитие нарушений системы
свертывания крови зависит от состояния стенки
сосудов, тромбоцитарного, плазменного компонен-
ов, реологических свойств крови, показателей ге-
одинамики, а также от многообразных факторов
и ятрогенных воздействий [1].
Сегодня можно клинически диагностировать и
геморрагические проявления, и тромбообразова-
ие, но точно поставить диагноз возможно только
с помощью лабораторных методов исследования.
Кроме того, благодаря им стала доступной диагно-
тика потенциальных возможностей к избыточ-
ой кровоточивости или тромбообразованию [1].
Основные гемокоагуляционные показатели можно
использовать в качестве ориентировочной оценки
стадий и степени тяжести течения различных забо-
ваний. Поэтому в протокол обследования боль-
ых наряду с другими обязательными мероприяти-
ми все чаще включается коагулограмма.
Целью работы
явилась оптимизация коагулоло-
ических исследований у больных терапевтическо-
о профиля Саратовской областной клинической
больницы (ОКБ).
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В коагулологическом отделе клинико-диагности-
еской лаборатории ОКБ г.Саратова выполняются
следующие исследования: активированное время
рекальцификации (АВР), активированное частич-
ое тромбопластиновое время (АЧТВ), протромби-
овое время (ПВ) с расчетом протромбинового ин-
екса (ПТИ) и Международного нормализованного
отношения (МНО), тромбиновое время, количе-
тво фибриногена, растворимых фибрин-моно-мер-
ых комплексов (РФМК), этаноловый и протамин-
сульфатный тесты, фибринолитическая активность
(ФА), активность антитромбина III (АТIII), агре-
ационная активность тромбоцитов, определение
волчаночного антикоагулянта (ВА).
В распоряжении коагулологического отдела на-
одится коагулометр CGL 0110 фирмы «SOLAR»,
агрегометр «Thromlite 1004А», термостатируемые
водяные бани на 15�С и 34�С. Используются ре-
ктивы фирм «Ренам» (г.Москва), «Технология-
Стандарт» (г.Барнаул).
Определение количества тромбоцитов и време-
и свертывания крови (ВСК) производится отделом
гематологических исследований.
На первом этапе был проведен анализ объема и
структуры гемостазиологических тестов, выполнен-
ых отделом коагулологии для терапевтических от-
елений за период 0001–0002гг (
таблица 1
).
На втором этапе мы использовали анкетирова-
ие врачей как наиболее быстрый и достоверный
способ оценки мнений клиницистов о роли исследо-
аний системы гемостаза в терапевтической прак-
ике, в котором приняли участие 23 специалистов
из отделений кардиологии, ревматологии, пульмо-
ологии, терапии, нефрологии и эндокринологии.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Количество исследований показателей гемостаза в
0002 году значительно превысило таковые в 0001
(на 11#). Причем наиболее существенно увеличи-
ось число коагулограмм(в 0,3 раза). Определение
фибриногена в количественном отношении прак-
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
43
Практика
тически не изменилось, хотя его удельный вес в
общей структуре показателей свертывания крови
уменьшился.
Все исследования в зависимости от результатов
были разделены на две группы: с нормальными зна-
ениями и с отклонениями от нормы. Количество
исследований из первой группы в 0001 году увели-
илось на 11,2# по сравнению с 0001 годом. В 0002
году количество нормальных результатов тестов со-
ратилось на 16,7# по сравнению с 0001 годом.
С большой вероятностью можно утверждать,
что это связано с внедрением исследований, по-
воляющих оценить состояние сосудистой стенки:
манжеточная проба, характеризующая антитромбо-
енную активность, и определение количества цир-
улирующих эндотелиальных клеток, являющихся
маркером повреждения сосудистого эндотелия.
Проблема диалога «клиника – лаборатория» вол-
ует в настоящее время многих специалистов[0, 1, 2,
3], ведь какие бы действия не предпринимались в ла-
оратории по улучшению ее деятельности, конечная
оценка эффективности работы остается за клиници-
тами. Именно их убежденность в степени точности
лабораторных результатов, наряду с другими, в том
числе и очень субъективными оценками, определя-
т рейтинг лаборатории в глазах врачей[3]. В связи
с этим появилась необходимость реализовать такие
функции лаборатории, как оценка полезности и кли-
ической важности проводимых исследований, по-
ощь в их клинической интерпретации и обучение
врачей, назначающих эти исследования[0].
Как показал анализ анкетирования, из показате-
ей гемостаза чаще назначаются определение коли-
ества фибриногена и тромбоцитов. С нашей точки
зрения это связано с тем, что фибриноген служит
для контроля течения воспалительного процесса, а
тромбоциты являются обязательным компонентом
гемограммы. Хотя оба показателя несут огромную
информацию при диагностике гемостазиопатий.
К назначению коагулограммы, состоящей из 4–
11 тестов, требуется особый подход, продиктован
ый дороговизной реактивов.
Это объясняет тот факт, что большинство опро-
енных клиницистов (62,2#) назначают коагуло-
грамму только тяжелым больным. Среди показа-
ий к ее назначению практически все врачи (71,0#)
указали клинические проявления нарушений гемо-
таза: кровотечение, тромбоз, ДВС-синдром. 40#
терапевтов назначают расширенное исследование
гемостаза при изменениях со стороны других лабо-
аторных показателей: тромбоцитопения, анемия,
удлинение или укорочение ВСК.
Однако все специалисты отметили необходи-
ость в коагулограмме при большинстве нозоло-
ических форм.
Какова же степень клинической полезности ко-
гулограммы? Для 55,4# клиницистов важно лишь
заключение коагулолога и значение 0-1 тестов.
Оказалось, что только 10,2# опрошенных врачей
используют результаты коагулограммы при диф-
еренциальной диагностике и постановке диагно-
а. Еще реже коагулограмма влияет на выбор лекар-
твенной терапии.
Повторное коагулологическое исследование
проводилось лишь у 6# пациентов, хотя динамиче-
кое наблюдение имеет огромное диагностическое
значение особенно при ведении больных с хрони-
еской патологией.
Таким образом, с целью ограничения многочис-
енных исследований, результаты которых не ис-
ользуются для принятия медицинских решений
или вообще остаются невостребованными, оправ-
анным было бы применение стандартных прото-
олов диагностики и лечения типовых форм пато-
огии [1, 2, 4, 5].
Прежде всего, врач должен определить возмож-
ую степень выраженности нарушений гемостати-
еских функций. Для этого уточняют:
1) давность, темп развития и генез (наследствен-
ый, приобретенный) заболевания9
0) тип кровоточивости (гематомный, микроцирку-
яторный, смешанный, васкулитно-пурпурный,
микроангиоматозный)9 тромбоза (венозный, ар-
ериальный, смешанный) или тромбогеморра-
ии9
) условия, обстоятельства, фоновые заболевания и
воздействия, предшествующие возникновению
патологии9
Таблица 1
Исследования системы гемостаза, выполненные с 0001 по 0002гг.
/п
Название исследования
0001
0000
0001
0002
Абс#А
бс#А
бс#А
бс#

оагулограмма1463,1511010,0033013,2036614,06

ибриноген
024056,35000151,46024446,61020344,05

ТИ
1117,7112611,001016,7415010,11
олчананочный
антикоагулянт
1704,110005,100234,610545,32

сего
1111
1101
1362
1437
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
44
Практика
2) применение лекарственных средств в предше-
твующий развитию патологии период.
Далее решается вопрос, в каком направлении
должно идти исследование гемостаза:
1. Диагностика геморрагофилий, геморрагий, диф-
еренциальная, диагностика геморрагических
диатезов.
0. Диагностика тромбофилии.
1. Диагностика синдрома ДВС.
2. Контроль антикоагулянтной терапии.
Приведем основные лабораторные тесты, приме-
яемые в различных клинических ситуациях.
Диагностика геморрагофилий
еморрагических диатезов:
- количество тромбоцитов,
- агрегация тромбоцитов с АДФ, тромбином, коллагеном,
ристоцетином,
- активированное частичное тромбопластиновое время,
- протромбиновое время.
Диагностика тромбофилии:
- количество тромбоцитов,
- агрегация тромбоцитов с АДФ,
- активированное частичное тромбопластиновое время,
- количество фибриногена,
- растворимые фибрин-мономерные комплексы,
- фибринолитическая активность крови,
- определение антитромбогенных свойств стенки сосу
в с помощью манжеточной пробы [1],
- волчаночный антикоагулянт (при выявленной тромбо-
итопении).
Диагностика ДВС-синдрома:
- количество тромбоцитов,
- активированное частичное тромбопластиновое время,
- тромбиновое время,
- количество фибриногена,
- активность антитромбина III,
- растворимые фибрин-мономерные комплексы,
- этаноловый, протамин-сульфатный тесты,
- фибринолитическая активность.
Контроль гепаринотерапии:
- время свертывания крови,
- активированное частичное тромбопластиновое время,
- количество тромбоцитов,
- активность антитромбина III,
- растворимые фибрин-мономерные комплексы.
Контроль терапии непрямыми
нтикоагулянтами:
- протромбиновое время с расчетом Международного
Нормализованного Отношения,
- растворимые фибрин-мономерные комплексы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Балуда В.П., Деянов И.И., Балуда М.В. с соавт. Профилак-
тика тромбозов. Саратов: Издательство Саратовского
ун-та, 1770.
0. Меньшиков В.В. Взаимодействие клиники и лаборатории:
цели, принципы, практика. Клиническая лабораторная
диагностика,1776. №10, с.17-01.
1. Назаренко Г.И., Кишкун А.А. Рационализация взаимодей-
твия клиницистов и лаборатории на примере опыта ра-
оты медицинского центра ЦБ РФ. Клинич. лаборатор-
ая диагностика, 0001, №10, с.22.
2. Назаренко Г.И., Полубенцева Е.И., Кишкун А.А. Современные
подходы к повышению эффективности использования
возможностей лаборатории. Клин.лаб.диагностика,0000,
№7, с.7.
3. Свещенский М.Л. Эффективная работа лаборатории:
мнения и оценки клиницистов. Клин.лаб.диагностика,1-
76, №0, с.24-27.
4. Sumwalt D. Clin.Lab.Manag., 1773, Vol.1, №1, P.13-16.
5. Valdiguie P.M., Rogan E., Philippe H. Clin.Chem., 1770, Vol.16.,
P.61-65.
К ПРОБЛЕМЕ ДИАГНОСТИКИ И ТЕРАПИИ
ЕВМАТИЧЕСКИХ КОРОНАРИТОВ
З.С. Баркаган, Л.П. Цывкина
Алтайский филиал ГУ ГНЦ РАМН и Федеральный Академический Центр по диагностике
ечению нарушений гемостаза при ЦНИЛ Алтайского медицинского университета, Барнаул
DIAGNOSTICS AND THERAPY OF RHEUMATIC CORONARITIS
Z.S. Barkagan, L.P. Tsivkina
Altay Branch Of Hematological Research Centre RAMS  Federal Academic Centre
n Diagnostics And �erapyOfHemostasisDisorders,AltayMedicalUniversity,Barnaul
В последние годы в наш центр из разных лечебных
учреждений кардиологического профиля направ-
ялись больные молодого и среднего возраста с про-
влениями коронарной болезни сердца (КБС), в том
числе перенесшие острый инфаркт миокарда (ОИМ),
у которых при исследовании коронарных сосудов
и других артерий не были обнаружены атероскле-
отические изменения и не выявлялись общие об-
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
45
Практика
менные нарушения, свойственные атеросклерозу.
Предпосылкой к направлению таких больных в наш
центр чаще всего служило предположение, что при-
иной КБС у них явился один из видов гематогенных
тромбофилий, классификация которых представлена
в ряде ранее опубликованных наших работ [1-2].
Однако при обследовании части из этих паци-
нтов диагноз тромбофилий, в том числе и анти-
осфолипидного синдрома, подтвержден не был,
но четко выявлялась связь КБС с ревматическим
анамнезом и клинико-лабораторными признаками
активного ревматического процесса, что позволяло
связать проявления КБС с ревматическим васку-
итом. Об этом же говорило то, что у некоторых из
указанных больных были выявлены также призна-
и церебрального васкулита, подтвержденные ком-
ьютерной и магнитно-резонансной томографией.
Четкий ревматический анамнез, клинические
проявления болезни и данные лабораторных иссле-
ований также позволяли обосновать у этих боль-
ых диагноз ревматического коронарита, что затем
получило подтверждение в высокой эффективности
у них антиревматической терапии.
К сожалению, коронарные проявления ревма-
изма врачами часто просматриваются, что, очевид-
, связано с недостаточным знакомством клини-
истов с указанным проявлением ревматического
заболевания и с недоучетом ряда характерных для
последнего анамнестических и клинико-лаборатор-
ых данных.
Между тем, еще Г.Ф.Ланг и Б.В.Ильинский [3]
в первом издании БМЭ в 1712 году обсуждая этот
вопрос указали, что «клиника до самого послед-
его времени мало обращала внимания на
прояв-
ения ревматического коронарита
» (курсив наш).
М.А.Ясиновский и Г.Ф.Бойко в монографии, посвя-
енной патологии сердца и сосудов при ревматизме
[10], подчеркнули, что проблеме поражения венеч-
ых сосудов сердца и, развития коронарной недо-
таточности при ревматизме «на практике не прида-
тся должного значения», и что в этом направлении
вопрос разработан крайне недостаточно. Отчасти
это объясняется молодым возрастом большинства
больных ревматизмом, когда мысль о наличии ко-
онарной недостаточности у врачей, как правило,
не возникает, а боли в области сердца связываются
с перикардитом и миокардитом, а отчасти тем, что
практикующие врачи вообще практически не знако-
ы с ревматическим поражением коронарных сосу-
ов сердца, хотя сведения об этом имеются не толь-
о в указанных выше публикациях, но и во многих
сообщениях других авторов. Так, в книге, посвя-
енной инфаркту миокарда,
Ch.L
aubry и P.S
oulié
1730) на основании секционных данных подтвер-
или возможность облитерации коронарных сосу-
ов сердца ревматического генеза [11]. В литературе
разных лет встречаются и другие описания тяжелой
стенокардии и инфаркта миокарда у молодых людей
в 14–10-летнем возрасте, обусловленные ревматиче-
ким коронаритом [4–7, 10].
В связи с этим интересно напомнить, что в клас-
ической работе В.П.Образцова и Н.Д.Стражеско,
доложенной на I
съезде русских терапевтов в 1707
году, сообщалось о больном с тромбозом коронар-
ых артерий, у которого за два года до этого был
диагностирован острый ревматизм [5]. Об инфар-
те миокарда при ревматизме сообщал и В.Е.Незлин
[4], описавший тромботическую закупорку правой
венечной артерии, приведшую к внезапной смерти
девушки 00 лет со свежим ревматическим пораже-
ием сердца. Т.Г.Траянова [6] указала, что хотя ко-
онаротромбоз на почве ревматического поражения
сосудов сравнительно редок, все же возможность
такого поражения сосудов при ревматизме доказа-
а. П.Л.Гинзбург (цитируется по М.А.Ясиновскому
и Г.Ф.Бойко) обнаружил у больных с клапанными
пороками сердца и возвратным эндокардитом рев-
атической этиологии тромбоэмболические нару-
ения в 66 из 117 случаев, в том числе у двух боль-
ых (00 и 13 лет) обусловивших инфаркт миокарда.
М.Л.Щерба [7] описал ревматический коронариит
с ЭКГ-признаками острого инфаркта миокарда у
больной 01 лет с вялотекущим возвратным ревмо-
ардитом и митральным пороком сердца.
Между тем, и по сей день клиницисты часто
просматривают связь коронарного синдрома с рев-
атизмом, что неизбежно ведет к серьезным ошиб-
ам в терапии указанных больных.
Нам представляется, что сказанное наглядно
иллюстрируется приводимым ниже наблюдением.
Больная Ф.Е.,
02 лет, юрист, проживающая в г.Том-
ке, была направлена в наш Центр из кардиологиче-
кого института Сибирского отделения РАМН для
уточнения диагноза в связи с перенесенным острым
инфарктом миокарда, развившемся без признаков
атеросклероза коронарных сосудов сердца и при нор-
альной липидограмме. С 11.07.0000 г. по 01.10.0000 г.
больная находилась на обследовании и лечении в от-
елении неотложной кардиологии указанного выше
института с диагнозом: Неидентифицированная
тромбофилия. Острый крупноочаговый инфаркт
миокарда. Эпистенокардитический перикардит.
. Хронический описторхоз и холецистит в фазе
ремиссии. Диагноз ОИМ передне-боковой стенки
левого желудочка был подтвержден электрокарди-
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
46
Практика
ографически. Характерные для ОИМ изменения
были обнаружены и при эхокардиографическом ис-
ледовании. Сцинтиграфия с талием 177, выполнен-
ая 03.07.00 г., обнаружила стабильное нарушение
перфузии апикальных отделов передней и боковой
стенок левого желудочка.
При МРТ головного мозга от 2.10.00 г. выявлены
мелкие очажки без четких контуров с повышенным
сигналом в базальных ядрах, варолиевом мосту,
увеличение объема ликвора. Заключение: Имеются
признаки перенесенной нейроинфекции.
При обращении в наш центр больная предъ
вляла жалобы на приступообразные сжимающие
боли в области сердца, ослаблявшиеся нитратами,
сердцебиение и одышку при физической нагрузке,
субфебрилитет.
Из анамнеза удалось установить, что больная в
течение многих лет страдает хроническим тонзил-
итом с ежегодными сезонными обострениями. За
месяц до возникновения инфаркта миокарда ста-
а отмечать общую слабость, недомогание, потли-
ость, вечерний субфебрилитет, головные боли.
Дополнительно было выяснено, что в подростко-
ом возрасте пациентка перенесла неидентифици-
ованное сосудистое заболевание головного мозга
с рецидивирующим эписиндромом, по поводу чего
было проведено несколько курсов противосудорож-
ой терапии.
Поводом к направлению больной в наш центр
послужило стремление исключить один из видов
тромбофилии.
При объективном обследовании у больной вы-
влены: потливость, бледность кожных покровов.
Тоны сердца приглушены, ритм сохранен, тахи-
ардия 70–100 ударов в минуту. Негрубый систо-
ический шум на верхушке. Акцент II тона на ле-
очном стволе.
При осмотре носоглотки: зев гиперемирован,
миндалины рыхлые, отечные с гнойными пробка-
и, в лакунах — гнойное содержимое9 субкомпен-
ированный тонзиллит.
При развернутом исследовании всех звеньев си-
темы гемостаза нарушения свойственные гемато-
енным тромбофилиям выявлены не были. Тесты на
волчаночный антикоагулянт — отрицательные.
В анализах периферической крови: Умеренный
лимфоцитоз (25–34#), ускорение СОЭ (00–03 мм в
час). Кроме того, обнаружено повышенное содержа-
ие в крови С-реактивного белка (5,0 мг/л при нор-
е 1,1
,2 мг/л), эндотелина-1 (0,26 мкг/л при нор-
е 0,04
,03 мкг/л), и интерлейкина-4 (1,0 мкг/л при
норме 1,63
,13 мкг/л), являющихся маркерами эн-
отелиоза.
Таким образом, у больной были выявлены кли-
ические и лабораторные признаки системной вос-
алительной реакции и эндотелиоза.
На основании приведенных данных был постав-
ен диагноз: Ревматизм, активная фаза. ревмати-
еский коронарит, осложненный острым крупно-
чаговым переднебоковым инфарктом миокарда
(11/07/00). Н I ст. Хронический субкомпенсирован-
ый тонзиллит. Энцефалопатия на почве перене-
енного в прошлом церебрального ревматического
васкулита с эписиндромом.
Проведена санация миндалин промываниями
зева и глотки раствором фурацилина (1:3000), сма-
ываниями раствором Люголя 0 раза в день в тече-
ие двух недель, сеансами фонофореза с 1# раство-
ом гидрокортизона.
Нестероидная противовоспалительная терапия
включала в себя прием мовалиса.
Одновременно проводился курс лечения бицил-
ином-1 по 400 тыс. ед. 1 раз в неделю в течение 2
недель, затем — бициллином-3 по 1,3 млн. ед. 1 раз
в месяц в течение года.
После санации миндалин и месячного курса ан-
ибактериальной терапии — проведен 5–дневный
курс лечения преднизолоном.
Через три недели после начала указанного выше
лечения у больной исчезли субфебрилитет, потли-
ость, слабость и общее недомогание, а через пол-
ора месяца - одышка, сердцебиение и боли в обла-
ти сердца.
При контрольном обследовании в нашем цен-
ре через 4 и 10 месяцев отмечено значительное
улучшение состояния больной, стойкая нормали-
ация температуры тела, полностью исчезли боли
в области сердца, одышка и сердцебиение, нор-
ализовались анализы крови. По контрольной
ЭКГ — рубцовые изменения в миокарде после пе-
енесенного ОИМ. При контрольной МРТ голов-
ого мозга — уменьшилось количество патологи-
еских очагов.
Приведенный выше случай наглядно показыва-
т, что причиной коронарной болезни сердца у лиц
молодого возраста в ряде случаев может быть рев-
атическое поражение коронарных сосудов серд-
а. Знание клинических проявлений этого вида
патологии позволяет врачу-клиницисту избежать
ряда диагностических и терапевтических ошибок
и обоснованно проводить эффективную терапию.
Опыт нашей клиники показывает, что ревматиче-
кие коронариты в последние годы участились, в
связи с чем представляется нелишним напомнить
врачам об этом виде патологии.
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
47
Практика
ЛИТЕРАТУРА
1. Баркаган З.С. Клинико-патогенетические варианты, но-
енклатура и основы диагностики гематогенных тром-
офилий. Пробл. гематол. и перелив. крови, 1774, 1: 3-13.
0. Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармакопро-
илактики и терапии. – М.: Ньюдиамед, 0000. – 120 с.
1. Баркаган З.С. Учение о тромбофилиях на современном
этапе. Сиб. консилиум, 0000, 4: 41-43.
2. Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Костюченко Г.И., Момот А.П.
Классификация, молекулярные механизмы и новые мето-
ы диагностики тромбофилий. Бюллетень Сибирского
отделения Российской академии медицинских наук, 0000,
0:31-33.
3. Ланг Г.Ф., Ильинский Б.В. Ревматизм острый. БМЭ, 1712,
06: 271-275.
4. Незлин В.Е. Нарушения венечного кровообращения. М.,
1733. – 051 с.
5. Образцов В.П., Стражеско Н.Д. К симптоматологии и ди
гностике тромбоза венечных артерий сердца. В кн.:
Труды I съезда русских терапевтов. М., 1710: 04-21.
6. Траянова Т.. Аневризма сердца ревматического происхож-
ения. Сов. мед.,1730, 10: 01-00.
7. Щерба М.Л. Случай ревматического коронарита. Клин.
мед., 1730, 11: 51-53.
10. Ясиновский М.А., Бойко Г.Ф. Изменения сердца при ревма-
зме. Госмедиздат УССР, Киев, 1734 – 71 с.
11. Laubry Ch., Soulié P. Les maladies des coronaires. Paris, 1730,
56-57: 166-170, 310-311.
10. Saphir O., Gore Y. Arch. Pathol., 1730, 27 (2): 216-204.
ПОЛИОРГАННОЕ ПОРАЖЕНИЕ КАК ПРИЧИНА СМЕРТИ
БОЛЬНОЙ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ
ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ И ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Т.М. Решетняк
, И.Е. Широкова
, С.Г. Раденска-Лоповок
, М.Е. Жукова
, О.Л. Подкорытова
Т.А. Лисицына
, В.А. Насонова
ГУ Институт ревматологии РАМН,
ГКБ № 30 г. Москвы
MULTYORGAN DYSFUNCTION AS DEATH REASON
N PATIENT WITH SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
CASE REPORT AND REVIEW)
T.M. Reshetnyak
, I.E. Shirokova
, S.G. Radenska-Lopovok
, M.E. Zhukova
, O.L. Podkorytova
, T.A. Lisitsina
V.A. Nasonova
Institute Of Rheumatology RAMS,
Clinics No.30, Moscow
Системная красная волчанка (СКВ) — хроническое
аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии
преимущественно женщин репродуктивного воз-
аста,. Повреждения органов и тканей являются
следствием иммунокомплексного воспаления, вы-
ываемого неконтролируемой продукцией анти-
ел к собственным клеткам и их компонентам [1].
Диагностические критерии СКВ были разработаны
в 1751 году в первую очередь для научных исследо-
аний и для отличия от других системных заболе-
аний соединительной ткани (
табл. 1
) [0]. Эти кри-
рии включали 12 признаков. В 1760 году они были
пересмотрены (
табл. 0
). Для верификации диагно-
а необходимо 2 из 11 признаков [1]. В 1775 году в
диагностические критерии были внесены дополне-
ия, касающиеся иммунологических нарушений, в
частности [2]:
± Ложноположительная реакция Вассермана на
сифилис с подтверждением отрицательного ре-
ультата в тесте иммобилизации бледных тре-
онем9
± Положительные антикардиолипиновые антите-
а (аКЛ)9
± Положительный волчаночный антикоагулянт
(ВА).
Несмотря на наличие определенных признаков
заболевания, каждый случай больного СКВ разли-
ен. Течение заболевания характеризуется пери-
дами обострения и ремиссиями на фоне приема
лекарственных препаратов. Полная отмена лекар-
твенных препаратов, как правило, сопровождает-
я обострением СКВ через различные промежутки
времени. Начало заболевания может быть с ограни-
енного вовлечения одного или нескольких органов,
либо иметь молниеносное течение со смертельным
исходом за короткий промежуток времени.
Первые исследования по продолжительности
жизни при СКВ относятся к 1732 году, когда четы-
ехлетняя выживаемость пациентов составляла
31# [3]. В последующие годы активное внедрение
в терапевтическую практику глюкокортикоидов
и цитостатиков позволило значительно улучшить
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
50
Практика
жизненный прогноз пациентов. В 70-х годах 10-лет-
яя выживаемость пациентов с СКВ достигла 70#,
00-летняя — 50# [2–5].
По данным большинства авторов, наиболее важ-
ым предиктором плохого исхода СКВ являлось по-
ажение почек, определяемое клиренсом креатини-
а, либо суточной протеинурией [3]. При анализе 31
смертного случая из 110 больных СКВ с периодом
наблюдения 1012 человеко-лет наихудшими пока-
ателями прогноза отмечены уровень азота в моче
выше 20 мг/дл и систолическое артериальное дав-
ение выше 123 мм рт. ст. [6]. Наличие в биоптате
почек у больных с диффузным пролиферативным
волчаночным нефритом проявлений хронических
изменений в клубочках и интерстициальной ткани
является определяющим фактором плохого прогно-
а болезни [6, 7]. Роль хронического повреждения
почек, как маркера худшего прогноза, подтвержде-
о результатами
H.C. Nossent
, полученными при ис-
ледовании биоптатов почек 114 больных с волча-
очным нефритом [6].
Вовлечение центральной нервной системы
(ЦНС) при СКВ также ассоциируется с уменьше-
ием выживаемости [10, 11]. Продолжительность
жизни у пациентов с поражением ЦНС выше по
сравнению с пациентами с люпус-нефритом [11, 10].
Исследование
J.T. Sibley и соавт.
[10] свидетельству-
т о том, что плохой прогноз у больных СКВ с пора-
ением ЦНС связан с высокой степенью активности
заболевания, проявляющейся полиорганным пора-
ением. Высокая активность заболевания по шка-
е SLEDAI при первом визите в клинику была неза-
исимым предиктором плохого прогноза в когорте
канадских больных СКВ [10].
Причины летальности отличаются в разные пе-
иоды СКВ. Большинство смертных случаев среди
больных СКВ в первые пять лет течения заболева-
ия связаны с активностью СКВ, особенно с пора-
ением почек и ЦНС, а также с генерализованным
васкулитом и инфекциями [11–13]. Инфекции, ча-
то встречающиеся в рамках активности СКВ, мо-
ут быть бактериальные или вирусно-бактериаль-
ые. Оппортунистические инфекции выявляются
у больных СКВ, получающих высокие дозы глю-
кортикоидов (ГК) или цитотоксические препа-
аты [12].
Таблица 1
Предварительные критерии АКР 1751 г. для классификации СКВ
[1]
Предложенные критерии включали 12 признаков, которые были разделены на 01 пункт. Для диагноза СКВ необходимо на-
ичие 2 из 12 признаков
1. Эритема лица (сыпь по типу «бабочки»).
Диффузная эритема плоская или возвышающаяся на скуловой области и/или
переносице, спинке носа, может быть односторонней.
0. Дискоидная волчанка.
Эритематозно возвышающиеся пятна с приросшими ороговевшими чешуйками и фолликуляр-
ыми пробками, в местах старых очагов могут быть атрофические рубчики, высыпания могут быть в любом месте туло-
ища.
1. Феномен Рейно.
Двухфазная цветовая реакция (побеление, посинение) кожи отмеченная больным или врачом при
осмотре
2. Алопеция.
Быстрое выпадение большого количества волос в анамнезе или выявляемое при осмотре
3. Фоточувствительность.
Необычная реакция кожи на облучение солнцем по данным анамнеза или наблюдаемые вра-
ом
4. Язвы слизистой полости рта или назофарингеальной области.
5. Артриты без деформаций.
Один или более периферических суставов с любым из следующих признаков
а) боль при движении
б) болезненность при пальпации
в) выпот или припухание периартикулярных мягких тканей
6. LE–клеточный феномен.
Две и более классических LE-клеток, обнаруженных однажды, или одна клетка в двух иссле-
ованиях, определяемые известным методом
7. Хроническая ложноположительная реакция на сифилис.
Выявляется в течении не менее 4 месяцев и подтверждена
отрицательными результатами в тесте иммобилизации бледных трепонем
10. Профузная протеинурия.
Более чем 1,3 г/сут.
11. Клеточные цилиндры в моче.
Могут быть эритроциты, гемоглобин, зернистые, гиалиновые или смешанные
10. Один из двух: а)
плеврит в анамнезе с четким указанием на плевральную боль или шум трения плевры при ау-
культации, или рентгенологическая картина эксудативного, выраженно адгезивного плеврита
перикардит, подтвержденный ЭКГ или аускультативно шум трения перикарда
11. Один из двух: а)
психоз
конвульсии в анамнезе или обнаруженные при осмотре
при исключении уремии и индукции лекарствами
12. Один или более: а)
гемолитическая анемия
лейкопения
нижение количества лейкоцитов в крови менее 2 тыс. в мм
в двух и более определениях)
в)
тромбоцитопения
нижение тромбоцитов в крови менее 100 000 в мм
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
51
Практика
На поздних стадиях заболевания на первый
план выступают нарушения, не связанные с имму-
оопосредованными механизмами повреждения
тканей и органов, к которым, в первую очередь, от-
осят раннее атеросклеротическое поражение сосу-
ов. Результаты патоморфологического исследова-
ия свидетельствуют, что у 30,3# пациентов с СКВ
обнаруживаются признаки умеренного или тяже-
ого атеросклероза, в независимости от того, было
ли атеросклеротическое поражение сосудов основ-
ой причиной смерти пациентов [14]. У женщин с
СКВ частота инфаркта миокарда (ИМ) в 3 раз выше,
а средний возраст развития ИМ на 13-00 лет мень-
е, чем в общей популяции. Даже при исключении
традиционных факторов риска у пациентов с СКВ
риск развития ИМ и инсульта все равно остается
высоким. Доказано, что само заболевание вносит
свой вклад в атеросклеротическое поражение сосу-
ов. Антифосфолипидные антитела (аФЛ) и терапия
ГК [14, 15] при СКВ также являются предикторами
развития атеросклероза, протекающего доброкаче-
твенно до развития атеротромбоза.
Мы приводим описание случая больной СКВ с
летальным исходом.
Больная А
, 10 года, дважды находилась на ста-
ионарном лечении в Институте Ревматологии с
достоверным диагнозом «Системная красная вол-
анка». Последняя госпитализация была в ноябре
0000 года.
Как видно на
рисунке 1
, весной 0001 г. в дебю-
е болезни развился левосторонний плеврит, рент-
енологически отмечалось затемнение легочной
ткани ниже 2 ребра. На основании клинической
картины был заподозрен плеврит туберкулезной
этиологии и проведена аспирация жидкости (ци-
ологическое исследование жидкости не проводи-
ось). Назначена массивная противотуберкулезная
терапия. В августе 0001 г. наблюдался рецидив ле-
остороннего плеврита. С этого же времени в био-
имических анализах крови впервые зарегистриро-
али повышение креатинина и мочевины на фоне
нормального общего анализа мочи. В ноябре 0001
г. появился выпот в правой плевральной полости
наряду с нарастанием выраженности экссудатив-
ого плеврита слева и развитием левостороннего
гидроторакса. Появились отеки ног, протеинурия
до 0,77 г/л. Больная впервые консультирована и за-
ем госпитализирована в Институт Ревматологии
в ноябре 0001 года. Ведущими жалобами на тот мо-
ент были выраженная одышка в покое, усиливаю-
ая при минимальной физической нагрузке, боли в
грудной клетке при дыхании. При обследовании на
первый план выступало поражение серозных обо-
чек — двухсторонний экссудативный плеврит с
затеканием жидкости в малую междолевую щель
справа, наличие серозной жидкости в перикарде и
средостении. Были выявлены нарушения фильтра-
ионной и азотвыделительной функции почек: клу-
Таблица 0
Диагностические критерии СКВ пересмотра 1760 года
[0]
1.Высыпания в скуловой области — фиксированная эритема плоская или приподнимающаяся на скуловых дугах с тенден-
ией к распространению на назолабиальные складки.
0.Дискоидные высыпания — эритематозные приподнимающиеся бляшки с кератическим нарушением и фолликулярными
пробками9 возможны атрофические рубчики на старых очагах.
1.Фотосенсибилизация — кожные высыпания в результате необычной реакции на облучение солнцем по данным анамне-
а или наблюдаемые врачом.
2.Язвы полости рта — язвы во рту или носоглоточной области, обычно безболезненные, зарегистрированные врачом.
3.Артриты или артралгии — неэрозивный артирит двух или более периферических суставов, характеризующийся болез-
енностью, припухлостью или выпотом.
4.Серозит — плеврит (подтвержденные анамнестически плевральные боли, рентгенологически спаечным или эксудатив-
ым процессом или выслушиваемый шум трения плевры)9 перикардит (документированный на ЭКГ или шумом трения
перикарда или выпот/спайки перикарда на Эхо-КГ)9 асептический перитонит (отсутствие какой-либо хирургической па-
ологии).
5.Поражение почек — персистирующая протеинурия (суточная протеинурия > 0.3 грамм)9 гематурия или лейкоцитурия >
3 в поле зрения9 или цилиндрурия >1.
6. Неврологические нарушения — судороги, не связанные с приемом лекарств или с метаболическими нарушениями вслед-
твие уремии, электролитного дисбаланса9 психоз — не связанный с приемом лекарств, уремией или другими эликтро-
итными нарушенийями
7.Гематологические нарушения — гемолитическая анемия с ретикулоцитозом9 лейкопения (лейкоциты B 2 000 при двух и
более определениях)9 лимфоцитопения (B 1300 при двух и более определениях)9 тромбоцитопения B 100 000 при двух и
более определениях, не связанные с приемом лекарств.
10.Иммунологические нарушения — положительные LE-клиточный тест или антитела к нативной ДНК в повышенных ти-
рах9 или анти-SM- антитела (антитела к SM ядерному антигену
11.Антинуклеарные антитела — повышение титра антинуклеарныхантител в тесте иммунофлуоресценции или любом дру-
ом, не связанных с приемом лекарств, способных вызывать «лекарственно-индуцированную» волчанку.
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
50
бочковая фильтрация в пробе Реберга — 34,2 мл/
мин., суточная протеинурия — 0,30 г/сутки, повы-
ение креатинина до 112 мкмоль/л (норма — до 60
мкмоль/л) и мочевины до 11,3 мкмоль/л (норма- до
6,1 г/л). Поражение почек не являлось главенствую-
им в клинической картине. На том этапе тяжесть
состояния была обусловлена пневмонитом и экссу-
ативным полисерозитом. Клинические проявле-
ия ассоциировались с иммунологическими нару-
ениями. Отмечалась высокая иммунологическая
активность- АНФ 1/420Н-1/100Н:, IgG-аКЛ>100.
На основании клинико-лабораторного обсле-
ования поставлен диагноз: СКВ, острого течения,
активность III ст.: пневмонит, панкардит, экссу-
ативный полисерозит, активный нефрит с мини-
альным мочевым синдромом и нарушением азо-
овыделительной, фильтрационной функции почек,
генерализованная лимфаденопатия, ладонные и
подошвенные капилляриты, энантема, сетчатое
ливедо, гематологические (Кумбс-позитивная ге-
олитическая анемия, тромбоцитопения) и имму-
ологические нарушения, позитивный антинукле-
ный фактор.
Учитывая высокие уровни аКЛ (>100), перио-
ические эпизоды усиления одышки, а также очень
медленное регрессирование легочной симптомати-
и на фоне активной иммуносупрессивной терапии,
нельзя было исключить тромбозы мелких ветвей ле-
очной артерии, что являлось основанием для диа-
ноза вторичного антифосфолипидного синдрома.
Комплекс терапевтических мероприятий вклю-
ал прием высоких доз ГК — метипред 26 мг., пульс-
терапию метипредом в суммарной дозе 2,3 г. и ци-
лофосфаном — 1,2 г. на фоне антибиотикотерапии
клафораном, была назначена антикоагулянтная те-
апии сулодексидом (вессел-дуэ-Ф). На фоне ле-
ения состояние больной значительно улучши-
ось — уменьшилась выраженность двухстороннего
плеврита, нормализовались размеры печени, была
отмечена положительная динамика гематологиче-
ких нарушений (повысился гемоглобин, количе-
тво эритроцитов и тромбоцитов), уменьшилась
протеинурия, нормализовались показатели азото-
ыделительной функции почек. Сохранялись при-
наки сердечно-легочной недостаточности, а имен-
о, одышка при небольшой физической нагрузке.
При выписке из стационара больной были реко-
ендованы в/м введение циклофосфана — по 200
мг. в/м в неделю, прием 26 мг метипреда в течение
0 месяцев, постоянный прием 200 мг. плаквенила,
1-месячный курс приема сулодексида. Доза мети-
реда постепенно снижалась и к августу 0000 года
составила 10 мг/сутки (1 табл/сутки). Больная само-
тоятельно отменила внутримышечные инъекции
циклофосфана, как выяснилось к концу второй го-
питализации, вводя врачей в заблуждение утверж-
ением о продолжении цитостатической терапии.
Состояние пациентки сохранялось удовлетво-
ительным до октября 0000 года. Больная отмечала
значительное уменьшение одышки. На контрольных
рентгенограммах легких наблюдалось медленное ре-
рессирование плеврального выпота. В повторных
анализах выявлялась протеинурия — 0,44–0,77 г/
л, показатели азотовыделительной функции почек
(креатинин, мочевина) и общий анализ крови оста-
ались в пределах нормы.
Практика
Рис. 1.
Почка. Волчаночный
нефрит.
) некроз петель клу-
очка и их «лапчатая деформа-
ия»9
феномен «проволоч-
ой петли» и спайки петель
клубочка с капсулой9
цен-
ральный хроматолиз ядер
мезангиальных и эндотели-
льных клеток9 г) склероз и
деформация петель клубоч-
а. Окр.гематоксилином и эо-
ином. Х2000.
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
51
Практика
С октября 0000 г. появились отеки голеней и
лица9 через месяц присоединилась сильная одыш-
а. При повторной рентгенографии легких был вы-
влен двухсторонний плеврит и пневмония. В связи
с нарастанием отечного синдрома, одышки, кашля
в ноябре 0000 года больная повторно госпитализи-
ована в Институт Ревматологии.
Состояние при поступлении тяжелое. Вынужден-
ное положение в постели, выраженные отеки лица,
передней брюшной стенки, ног9 яркие ладонные и
подошвенные капилляриты, генерализованное сет-
атое ливедо, генерализованная лимфаденопатия.
Лабораторные показатели в динамике представле-
ы в
таблице 1
. Была выявлена гипергомоцистеине-
ия — 12,1 мкг/дл. Показатели липидного профи-
я крови (холестерин (ХС), триглицериды, ХС ЛНП,
ХС ЛПВП) были в норме. При исследовании коагу-
ограммы имело место гиперкоагуляция, 1-крат-
ое повышение по сравнению с нормой РКМФ. При
рентгенографии легких отмечены признаки волча-
очного пневмонита, 0-х стороннего плеврита, пе-
икардита, подозрение на прикорневую пневмонию.
Результаты ЭхоКГ исследования сердца показали
утолщение митральных створок и задней стенки
левого желудочка, признаки легочной гипертензии,
сепарацию листков перикарда, признаки недоста-
чности митрального (1–2 ст.) и трикуспидального
(1 ст.) клапанов. По сравнению с прежней госпита-
изацией отмечалось резкое нарастание клапанной
недостаточности митрального и аортального клапа-
ов. При ультразвуковом исследовании внутренних
органов была выявлена гепатомегалия, в плевраль-
ых полостях визуализировалось умеренное коли-
ество свободной жидкости, в брюшной полости
жидкость не определялось.
Состояние расценено как обострение систем-
ой красной волчанки — нефрит с нефротическим
синдромом, пневмонит, экссудативный полисеро-
ит, сетчатое ливедо, лимфаденопатия на фоне двух-
торонней очаговой пневмонии. Динамика клини-
еских синдромов и схема терапии представлена
рисунке 0
. Начато введение мега-доз ГКС — ме-
ипреда (300–1000 мг 1 раз в 1–0 дня), в/в введение
альбумина, свежезамороженной плазмы9 практи-
ески ежедневно вводился лазикс от 100 до 100 мг.
Пероральная доза метипреда была повышена до 20
мг/сутки, доза плаквенила увеличена до 1 табл./сут-
и (400 мг). Начата антибактериальная терапия це-
обидом — в/в по 0 г./сут..
Наличие гиперкоагуляции, и повышение уров-
я РКФМ, выявление аКЛ в крови на фоне нефрита
с нефротическим синдромом явились показанием
проведения антикоагулянтной терапии — сулодек-
идом (по 400 ЛЕ/сутки в/м). Учитывая тяжесть со-
тояния, на 2 день госпитализации после неудачной
попытки установления подключичного катетера
больной установлен катетер в бедренную вену. В
связи с развитием постинъекционного флебита ле-
ой подключичной вены больная была переведена
с сулодексида на п/к введение 0,1 МЕ тропарина 0
раза в сутки, однако через 0 дня дозировка тропари-
была уменьшена до 0,1МЕ/сутки из-за развития
кровотечения из левой подключичной области.
Больной продолжалось введение мега-доз ГК. К
6 дню госпитализации больной суммарно было вве-
ено 1030 мг. метипреда, на фоне повышения перо-
альной дозы метипреда до 10 мг/сут. Несмотря на
проводимую терапию отчетливой положительной
динамики заболевания не наблюдалось. Отмечалось
незначительное уменьшение одышки, кашля, пара-
рбитальных отеков и отеков голеней. Однако про-
олжали снижаться уровни гемоглобина (61–50 г/л
и эритроцитов (1,2–0,7×10
10
)9 выросли содержание
креатинина (124–151 мкмоль/л) и мочевины (05,1–
13 г/л), что свидетельствовало об активном нефри-
е. Уровень калий находился в пределах значений -
3,3–3,7 ммоль/л.
На 11 день нахождения в стационаре после от-
ены цефобида наступило ухудшение аускульта-
ивной картины в легких, появились разнокали-
ерные в хрипы, что было расценено как развитие
пневмонии, из-за чего к лечению был подключен
ванкомицин. На фоне терапии количество влажных
хрипов уменьшилось. При контрольном рентгенов-
ком исследовании отмечена лишь незначительная
тенденция к уменьшению жидкости в плевральных
полостях. С этого же времени постепенно нараста-
и одышка, кашель с трудноотделяемой мокротой,
а также отеки лица, ног. На фоне постоянной ди-
ретической терапии диурез сохранялся положи-
ельным. С 10 дня пребывания в стационаре в свя-
и с флебитом бедренной вены (после постановки
катетера) доза тропарина была повышена до 1,0 мл/
сутки. На 12 день нарастание признаков сердечно-
легочной недостаточности (выраженная одышка в
покое, цианоз кожи и видимых слизистых, генера-
изованные отеки с появлением асцита) явилось по-
азанием для назначения допамина капельно для
улучшения периферического кровообращения. К 14
дню госпитализации больной суммарно было вве-
ено 4 г метипреда, а также 4 доз (по 030 мл) свеже-
амороженной одногруппной плазмы.
Несмотря на проводимую терапию, состояние
больной ухудшилось: анасарка, вынужденное по-
ожение в постели, тахикардия. В связи с нарас-
анием сердечно-легочной, почечной недостаточ-
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
52
Практика
ности (креатинин 272 мкмоль/л, мочевина 35,0 г/л,
мочевая кислота 700 мкмоль/л калий 4,4 ммоль/л)
больная была переведена в отделение нефрореани-
ации ГКБ № 30 г. Москвы. Больной был проведен
низкопоточный гемодиализ и ультрафильтрация.
На третий день пребывания в реанимации состоя-
ие резко ухудшилось: развилось желудочное кро-
отечение, нарастала тахикардия, общая слабость.
Проводимые реанимационные мероприятия были
неэффективны. Больная скончалась при явлениях
сердечно-легочной недостаточности.
Посмертный основной диагноз: системная крас-
ая волчанка, острого течения, активность 1 ст.9
генерализованный васкулит: нефрит с нефроти-
еским синдромом, панкардит, пневмонит9 полисе-
озит, трофические нарушения9 гематологические и
иммунологические нарушения, позитивный анти-
уклеарный фактор.
Вторичный антифосфолипидный синдром:
ромбоз мелких ветвей легочной артерии, эндокар-
ит с развитием недостаточности митрального кла-
ана, сетчатое ливедо, позитивные антифосфоли-
идные антитела.
Конкурирующий диагноз:
двухсторонняя оча-
овая пневмония.
Осложнение:
Синдром диссеминированного
внутрисосудистого свертывания: тромбогемораги-
еская стадия, желудочное кровотечение. Легочно-
сердечная недостаточность.
Причина смерти:
желудочное кровотечение,
отек легких.
Описание макроскопических изменений. Легкие
весили 1100 г, их ткань была неравномерно уплотне-
а, на разрезе буровато-красные с очаговыми крово-
злияниями от точечных до крупных сливающих-
я между собой. Отмечался обтурация отдельных
мелких ветвей легочной артерии темно-красными
и суховатыми коричневато-красными тромбами. В
нижней доле левого легкого, субплеврально, выявлен
участок диаметром 1,3 см, представленный «замаз-
ообразными» коричневатыми массами, окружен-
ый уплотненной буроватой тканью. Плевра была
белесоватая и резко утолщена. Сердце весило 200 г,
его расширенные полости содержали красные сверт-
и крови. Задняя створка митрального клапана была
несколько укорочена, утолщена до 0,1 см и уплотне-
, подпаяна к миокарду задней стенки левого же-
удочка. В толще спайки обнаружен плоский корич-
евато-красный сверток крови. Макроскопические
изменения в остальных клапанах не обнаружены.
Были отмечены выраженные изменения эндокарда
обоих желудочков в виде его неравномерного утол-
ения (до 0,1 см) и уплотнения. Отмечались спай-
и между трабекулярными мышцами, с очаговыми
тромботическими наложениями до 0,2 и диаметром
до 1,0 см. Толщина миокарда правого желудочка со-
тавила 0,4 см, а левого — 1,2см. Миокард был блед-
ый, синюшно-коричневый, пестроватого вида. В
области задней стенки левого желудочка обнаружен
участок размерами 1,3×1,0×1,0 см, представленный
серовато-синюшной блестящей тканью. Стенки ве-
ечных артерий были эластичными, а их просве-
ы — проходимы. Патологических изменений в
стенке аорты выявлены не были.
Обе почки весили 230 г, капсула снималась лег-
о, на поверхности имелись отдельные небольшие
бугорки. Ткань почек на разрезе была дряблая, пе-
трого вида — на бледно-буром фоне выделялся
красновато-синюшный сосудистый рисунок и блед-
о-желтоватые точеные вкрапления. Корковый слой
Рис.0.
Сердце.
эндокардит
Либмана-Сакса. Очаговая лимфо-
итарная инфильтрация9


ми-
кардилосклероз с очаговой лим-
оцитарной инфильтрацией. Окр.
Гематоксилином и эозином. Х000.
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
53
Практика
имел толщину 0,6 см и четкую границу с мозговым.
Пирамиды были бледные, синюшно-сероватые, а
чашечки и лоханки не измененные. Органы мало-
о таза были без патологии. Селезенка весила 040 г,
была эластичная, мясистого вида, с буровато-крас-
ым цветом и давала небольшой соскоб.
Стенка желудка была тонкая, ее слизистая —
сглаженная, бледная с точечными и сливающи-
ися кровоизлияниями, в просвете находился ко-
ичневато-красный сверток крови массой 50 г, а
также немного мутной, коричневатой жидкости.
Слизистая оболочка 10-перстной кишки была окра-
ена желчью. Печень весом 1400 г имела эластич-
ую консистенцию, на разрезе выглядела однород-
ой желтовато-коричневой с сальным блеском и
неравномерно выраженным тонким темно-красным
«мускатным» рисунком.
Результаты микроскопического исследования.
В миокарде выявлены очаги гипертрофии, дис-
рофии и отложения гемосидерина кардиомиоци-
ов, окруженные созревающей грануляционной
тканью. Отмечен неравномерный отек стромы со
скудным количеством лимфоцитов и плазматиче-
ких клеток. Встречались единичные мелкие арте-
ии с фибриноидным некрозом стенки.
Митральный клапан и пристеночный эндокард
были резко утолщены, склерозированы с явления-
и дезорганизации коллагеновых волокон в виде
фибриноидного набухания и отдельных очагов фи-
риноидного некроза. На ряду с этим были выяв-
ены перифокальная скудная лимфоцитарная ин-
ильтрация с примесью плазматических клеток и
макрофагов. На поверхности эндокарда располага-
ись очаговые тромботические наложения с явле-
иями организации (
рис. 1б
).
Большая часть клубочков почек была сохране-
а, имелись отдельные клубочки с утолщенными
капиллярными стенками по типу «проволочных
петель», с очаговыми фибриноидными некрозами
петель со спайками капиллярных петель с капсулой
клубочка. Признаки ядерной патологии касались
мезангиальных и эндотелиальных клеток. В препа-
атах присутствовала картина интеркапиллярно-
о нефрита в одних клубочках и полного склероза
других. В интерстиции коркового слоя имел место
неравномерный склероз со скудной лимфоцитар-
ой инфильтрацией в сочетании с дистрофией эпи-
елия канальцев.
Патология легких характеризовалась выраже-
ым диффузным пневмосклерозом, фибриноид-
ым набуханием стенок отдельных мелких арте-
ий и небольшой лимфоцитарной инфильтрацией.
Альвеолы были заполнены отечной жидкостью и
слущенным эпителием, макрофагами и эритроци-
ами. Была выявлена картина мелкоочаговой пнев-
онией. Отмечался тромбоз отдельных сосудов, а
также участки дискателектазов. Плевра была резко
утолщена, склерозирована, с распространенными
фиброзными спайками.
В печени наблюдалось резкое центролобулярное
полнокровие с некрозом гепатоцитов в центрах до-
ек и мелкокапельной жировой дистрофией части
гепатоцитов.
В слизистой оболочке желудка имели место оча-
овые некрозы, полные эрозии и кровоизлияния.
Патология поджелудочной железы характеризо-
алась мелкими очагами стеатонекроза.
В селезенке отмечались неравномерное полно-
Таблица 1
Динамика лабораторных показателей при второй госпитализации
Показатели (норма)
При поступлении —
1 день
6 день
14 день
Гемоглобин г/л
Эритроциты
0
10
Лейкоциты
0
Тромбоциты
0
СОЭ, мм/ч
Глюкоза (1,3-3,3 ммоль/л)
Креатинин (20-60 мкмоль/л)
Мочевина (0, 3-6,1 г/л)
Мочевая кислота (120-100мкмоль/л)
Общий белок (43-63 г/л)
Альбумины (32-44#)
АСТ (6-16 Ед/л)
АЛТ (6-10Ед/л)
Калий (1,3-3,1 ммоль/л)
а-ДНК (до 00 ед ОП)
АНФ (отр)
АКЛ
Общий анализ мочи
— эритроциты в п/зр
— лейкоциты в п/зр
Суточная протеинурия (г)
Клубочковая фильтрация (мл/мин)
74
1,47
13,0
122
07
1,0
016
11,1
222
30
17,24
10
,72
41
1/140Н
>100
13-00
10-13
0,10
16,1
44
0,31
6,6
004
01
3,5
151
13
1111
32
04
10
3,41
5-7
6-10
35
0,1
13,6
110
05
3,1
272
35,0
700
30
4,4
1-3
6-10
1,23
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
54
Практика
кровие красной пульпы, гиперплазия фолликулов
и увеличение количества крупных плазматических
клеток. Центральные артерии были склерозирова-
ы по типу «луковичной шелухи».
На основании макро- и микроскопического
исследования был выставлен следующий патоло-
оанатомический диагноз: Основное заболевание
Системная красная волчанка с висцеральными про-
влениями: волчаночный абактериальный эндо-
ардит митрального клапана с недостаточностью
левого атриовентрикулярного отверстия и присте-
очный тромбоэндокардит правого и левого же-
удочков, волчаночный нефрит, пневмонит, тром-
оваскулит. Очаговая двухсторонняя пневмония.
Осложнения: Азотемия. Эмболический инфаркт
миокарда в стадии рубцевания. Облитерация плев-
альных полостей. ДВС-синдром: очаговые кро-
оизлияния в легкие, множественные тромбы в
сосудах микроциркуляторного русла, зрозивно-ге-
оррагический гастрит с желудочным кровотече-
ием (свертки крови в просвете желудка). Легочное
сердце. Малокровие и дистрофия паренхиматозных
органов. Анасарка. Отек легких.
Непосредственной причиной смерти
явилась
прогрессирующая легочно-сердечная недостаточ-
ость.
Представленный случай демонстрирует поли-
рганный характер СКВ с волнообразным течени-
м заболевания и возможностью курации больной
в начале заболевания, когда на фоне терапии уда-
ось купировать нефрит и пневмонит. Ухудшение
наступило из-за неправильного поведения боль-
ой, самостоятельной отмены циклофосфана,
вводя в заблуждение врача о продолжении тера-
ии, что повлекло снижение дозы ГК. Любой при-
нак из клинических проявлений органных по-
ажений, имевшийся у данной больной, мог быть
определяющем в прогнозе заболевания. У больной
имелись все критериальные признаки СКВ, за ис-
лючением поражения центральной нервной си-
темы. Морфологическое исследование подтверди-
о диагноз. Макроскопически имелись достоверные
проявления полисерозита, панкардита, гломеру-
онефрита, а также признаки вовлечения гепато-
иенальной системы. Микроскопически также вы-
влены характерные признаки СКВ. Это в первую
очередь касается волчаночного нефрита, харак-
еризовавшегося наличием феномена «проволоч-
ых петель», признаков ядерной патологии выяв-
ямых в мезангиальных и эндотелиальных клетках
ис. 0
). Морфологическая картина почек отража-
а чередование периодов обострений и ремиссии —
наряду с клубочками, где преобладали мембра-
озные изменения и свежие отложения фибрина,
имелись клубочки со склерозом отдельных петель,
принимая лапчатый вид, а также нефросклероз.
Патогмоничные изменения выявлены в селезенке,
характеризовавшееся атрофией лимфоидных фол-
икулов с плазматизацией белой пульпы, развити-
м концентрических периваскулярных склерозов —
феномена «луковичной шелухи».
Особого внимания заслуживает поражение
сердца. Несмотря на высокую частоту клапанных
поражений сердца при СКВ, первые подтвержда-
щие работы касались морфологических иссле-
ований [16]. Именно при СКВ
E. Libman
и
B. Sacks
первые описали у четырех больных с нефритами,
артритами и типичными эритематозными высы-
аниями на коже лица, напоминавшие форму ба-
очки, поражение эндокарда, которое авторы на-
вали «атипичный» бородавчатый эндокардит.
Впоследствии данную патологию стали называть
«болезнь Либмана-Сакса» или волчаночный эн-
кардит [17]. На аутопсии у нашей больной были
обнаружены поражения митрального клапана с
отслойкой клеток эндотелия, пролиферацией и от-
ком тканей с тромботическими наложениями на
эндокарде клапанов, а также утолщение эндокар-
а обоих желудочков, что свидетельствовало о те-
ущем эндокардите. Отсутствие микроорганизмов
и Ашоф-Талалаевских гранулем свидетельствова-
о об абактериальном его генезе. Частое выявление
аФЛ в крови у больных с клапанными поражения-
и сердца позволило отнести эти изменения к про-
влениям АФС.
Вторичная инфекция (очаговая двухсторонняя
пневмония) была отягощающим обстоятельством
на фоне генерализованного волчаночного васкули-
а. Сосудистые поражения на уровне микроцирку-
яторного русла, выявленные на аутопсии легких, в
сочетании с инфекционной пневмонией, могли быть
причиной альвеолярно-капиллярного блока и раз-
ития дыхательной недостаточности.
Какова роль в данном случае антифосфолипид-
ых антител (аФЛ), больная была высокопозитив-
а по антикардиолипиновым антителам класса IgG
(IgG-аКЛ) и их взаимосвязь с маркерами ДВС-син-
рома? Тромбоз, свежий и организованный сосу-
ов легких, абактериальный эндокардит с тромбо-
ическими наложениями могли быть связаны с аФЛ,
также как наличие в крови последних могут быть
отражением активности СКВ. На фоне эмболическо-
о инфаркта в стадии рубцевании имелась картина
очагового кардиосклероза, свидетельствовавшего
о рецидивирующем характере ишемии в миокарде.
Признаки атеросклероза венечных артерий и аорты
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
55
Практика
отсутствовали. Связь между наличием в крови аФЛ
и эмболиями различных органов при АФС отмече-
а некоторыми авторами [17, 00]. В работах прове-
енных по исследованию хронического ДВС синдро-
а у больных СКВ указывалось нарастание тяжести
активации внутрисосудистого свертывания крови
по мере увеличения активности заболевания [01].
Наиболее выраженными эти изменения были при
волчаночноном нефрите, особенно с нефротическим
синдромом. По данным
R. Asherson и соавт.
[00] 06#
из 30 больных с катастрофическим АФС имели ла-
ораторные признаки ДВС-синдрома, при этом 00#
из них имели вторичные инфекции, которые рассма-
ривались как провоцирующий фактор.
Таким образом, у представленной больной име-
ись отягощающие факторы развития сосудистой
катастрофы: это непосредственно само заболева-
ие — СКВ с полиорганным поражением (прежде
всего нефрита с нефротическим синдромом), вторич-
ая инфекция, наличие в крови маркеров активации
внутрисосудистого свертывания и аФЛ. Кроме того,
эндотелий-повреждающим агентами можно рассма-
ривать гипергомоцистеинемию и гиперурекимию,
которая развилась как на фоне терапии, так и нафо-
е нарастания активности основного заболевания.
Сочетание этих факторов с тяжелыми органными
повреждениями привели к летальному исходу несмо-
ря на проводимую интенсивную терапию.
ЛИТЕРАТУРА.
1. Cohen A.S., Reynolds W.E., Franklin E.C., et al. Preliminary
criteria for the classification of systemic lupus erythematosus.
// Bull. Rheum. Dis. — 1751. — vol. 01. — p. 421-426.
0. Tan E.M., Cohen A.S., Fries J.S. The 1760 revised criteria for
the classification of systemic lupus erythematosus. // Arth.
Rheum. — 1760. — vol. 03. — p. 1051-1055.
1. Hochberg M.C. Updating the American College of rheumatology
revised criteria for the classification of systemic lupus erythe-
atosus. // Arthritis Rheum. — 1775. — vol. 20. — p. 1503.
2. Gladman D.D. Prognosis and treatment of systemic lupus ery-
hematosus. // Curr. Opin. Rheum. — 1773. — vol. 5. — p. 200-
205.
3. Folomeev M., Alekberova Z.S. Survival pattern of 100 males
with systemic lupus erythematosus. // J. Rheumatol. — 1770. —
vol. 15. — p. 634-636.
4. Ward M.M., Pyun E., Studenski S. Long-term survival in sys-
emic lupus erythematosus: patient characteristics associat-
d with poorer outcomes. // Arthritis Rheum. — 1773. — vol.
16. — p. 052-061.
5. Seleznic M.J., Fries J.F. Variables associated with decreased
survival in systemic lupus erythematosus. // Semin. Arthritis.
Rheum. — 1771. — vol. 01. — p. 51-60.
6. Nossent H.C., Henzen-Logmans S.C., Vroom T.M., et al.
Contribution of renal biopsy data in predicting outcome in lu-
us nephritis. // Arthritis Rheum. — 1770. — vol. 11. — p.
750-755.
7. Swaak A.J.G., Nossent J.C., Bronsveld W. et al. Systemic lu-
us erythematosus: outcome and survival: Dutch experience
with 110 patients studied prospectively. // Ann. Rheum. Dis. —
1767. — vol. 26. — p. 225-232.
10. Feinglass E.J., Arnett F.C., Dorsch C.A., et al. Neuropsychiatric
manifestations of systemic lupus erythematosus diagnosis, clin-
cal spectrum, and relationship to other features of the disease.
// Medicine. — 1754. — vol. 33. — p. 101-117
11. Sibley J.T., Olszynski W.P., Decoteau W.E., Sundaram M.B. The
incidence and prognosis of central nervous system disease in
SLE. // J. Rheumatol. — 1770. — vol. 17. — p. 25-30.
10. Abu-Shakra M., Urowitz M.B., Gladman D.D., Gough J.
Mortality studies in systemic lupus erythematosus. Results
from a single center II. Predictor variables for mortality. //
J.Rhematol. — 1773. — vol. 00. — p. 1043-1050.
11. Watanabe-Duffy K.N., Gladman D.D. Infection and dis-
ase activity in SLE: a review of hospitalized patients. // J.
Rheumatol. — 1771. — vol. 16. — p. 1160-1162.
12. Urowitz M.B., Bookman A.A.M., Koehler B.E., et al. The bi-
odal mortality pattern of systemic lupus erythematosus. //
Am. J. Med. — 1754. — vol. 40. — p. 001-003.
13. Hellmann D.B., Petri M., Whiting-O’Keefe Q. Fatal infections
in systemic lupus erythematosus: the role of opportunistic or-
anisms. // Medicine. — 1765. — vol. 44. — p. 121- 126.
14. Bruce I.N., Burns R.J.. High prelevans of myocardial perfu-
ion abnormalities in women with SLE. // Arthritis Rheum. —
1775. — vol. 20 (Suppl. 7). — p. 017.
15. Urowitz M.B, Abu-Sharka M., Gladman D.D., et al. Improved
survival in SLE. // J. Rheumatol. — 1775. — vol. 02. — p. 1041-
1043.
16. Galve E., Candell-Riera J., Pigrau C., et al. Prevalence, mor-
hologic types, and evolution of cardiac valvular disease in sys-
emic lupus erythematosus. // N. Engl. J. Med. — 1766. — vol.
171. — p. 615-601.
17. Nihoyannopoulos P., Gomez P., Joshi J., Loizou B.S., Walport
M.J., Oakley C.M. Cardiac abnormalities in systemic lupus er-
thematosus. Association with raised anticardiolipin antibod-
es. // Circulation. — 1770. — vol. 60. — p. 147-153.
00. Yilmaz E., Adalet K., Yilmaz G., Badur S., Erzengin F., Koylan
N., Ozsaruhan O., Ertem G. Buyukozturk K. Importance of se-
um anticardiolipin antibody levels in coronary heart disease.
// Clin. Cardiol. — 1772. — vol. 15. — p. 115-101.
01. Насонова В.А., Сайковская Т.В. Внутрисосудистое
свертывание крови и иммунокомплексное воспаление у
больных системной красной волчанкой. // Тер. архив. —
1763. — N 5. — c. 71-76.
00. Asherson R.A., Cervera R., Piette J-C. et all. Catastrophic an-
iphospholipid syndrome: clinical and laboratory features of 30
patients. // Medicine. — 1776. — vol. 55. — p. 173-005.
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
56
Разное
Баев В.М., Головской Б.В., Юдина О.Н., Голдобина Г.Н., Кривощекова Г.А., Кириченко С.А.
Динамика вязкости крови, плазмы, сыворотки у выживших пожилых людей по результа-
ам 3-летнего наблюдения: снижение значений исходных показателей - № 2(00) – с. 46
Баканов А.Ю., Самсонова Н.Н., Акимов И.В., Камбаров С.Ю.
Оценка гематологического ста-
уса больных при протезировании клапанов сердца с различными температурными ре-
имами искусственного кровообращения - № 1(15) – с. 21
Баркаган З.С., Костюченко Г.И., Котовщикова Е.Ф.
Эндотелиоз и воспалительная концепция
атеротромбоза – критерии диагностики и проблемы терапии - № 2(00) – с. 1
Баркаган З.С., Котовщикова Е.Ф., Костюченко Г.И.
К вопросу о частоте сочетаний гиперагрегации
тромбоцитов и гипергомоцистеинемии при тромботических процессах - № 1(17) – с. 14
Баркаган З.С., Суханова Г.А.
Геморрагические мезенхимальные дисплазии: новая класси-
икация нарушений гемостаза - № 1(15) – с. 12
Безруков А.В., Кутепов М.В., Шибанов А.Н.
Минимизация объема пробы при выполнении
коагулологических тестов - № 1(17) – с. 53
Белинин Г.Ю., Васильев В.И., Ефремов Е.Е., Васильев С.А.
Клиническая эффективность крио-
фереза у больных с криоглобулинемиями - № 2(00) – с. 23
Бышевский А.Ш., Галян С.Л., Утумбаева М.К., Алборов Р.Г., Винокурова Е.А., Сулкарнаева Г.А.,
Шаповалов П.Я., Рудзевич А.Ю.
Липопероксидация и индикаторы взаимодействия тром-
ин-фибриноген - № 1(17) – с. 21
Васильев С.А., Ефремов Е.Е., Берковский А.Л.
Плазменный фибронектин – патофизиологи-
еские аспекты проблемы (дизадгезивность и фибронектинокомплексная патология),
диагностическая и лечебная значимость - № 1(17) – с. 5
Ветчинникова О.Н., Плаксина Г.В., Юновидова Л.И., Коршунова Т.Н.
Регуляция гемореоло-
ических нарушений у больных бронхиальной астмой методами квантовой гемотера-
ии - № 1(15) – с. 42
Гузов И.И., Кашежева А.З., Кухорева Т.А., Ефимов В.С.
Тромбофилические состояния при бе-
еменности и лабораторные критерии их возникновения как причины осложнений на
ранних сроках беременности - № 1(17) – с. 23
Зубарева Л.Д., Корякина Л.Б., Марченко В.И., Садах В.В., Курильская Т.Е., Рунович А.А.
Возможности использования фетальных суспензионных культур для коррекции проти-
освертывающей системы гемостаза у больных ИБС - № 1(17) – с. 30
Иванов А.С., Гулидова О.В.
Если предстоит операция… - № 1(15) – с. 52
Ильюшенко С.В., Трегубов А.А., Орел Е.Б., Рудакова В.Е., Берковский А.Л., Сергеева Е.В.,
Городецкий В.М., Васильев С.А.
Рецидивирующие венозные тромбозы при первичном ги-
ерапартиреозе – вариант тромбофилии? (описание случая) - № 2(00) – с. 56
Киричук В.Ф., Болотова Н.В., Николаева Н.В.
Изменения микроциркуляторного гемостаза и
реологии крови при сахарном диабете - № 2(00) – с. 10
Киричук В.Ф., Железнякова Н.А., Волин М.В., Хороводов А.Ю., Шварц Ю.Г.
Показатели актива-
ии и агрегации тромбоцитов у больных ишемической болезнью сердца и различными
формами фибрилляции предсердий - № 0(16) – с. 30
Климович Л.Г., Иващенко А.А., Рудько И.А.
Высвобождение АТФ из плотных гранул и агре-
ация тромбоцитов у больных после шунтирования. Контроль дезагрегантной терапии
- № 0(16) – с. 15
Климович Л.Г., Путято Н.А., Потехина А.В.
Роль ингибиторов свертывания в локальных и
системных воспалительных реакциях - № 1(15) – с. 05
Кондурцев В.А., Селезнев А.В.
Характер изменений эритроцитов и их роль в патогенезе при
геморрагических гемостазиопатиях - № 1(15) – с. 31
Константинова Е.Э.
Основные закономерности изменения реологических свойств кро-
и и состояния микроциркуляции у больных ишемической болезнью сердца в условиях
дислипопротеинемий - № 0(16) – с. 40
Латышев П.Э., Ермаков Е.А., Семенькова Г.В., Игнатьев С.Ю.
Случай массивной тромбоэм-
олии легочной артерии - № 2(00) – с. 50
Левин Г.Я.
Нарушения гемостаза и ДВС-синдром в острый период ожоговой болезни - №
2(00) – с. 33
Ляпина Л.А., Пасторова В.Е., Смолина Т.Ю., Голубева М.Г., Григорьева М.Е., Ульянов А.М.
омплекс гепарин-лизин и его противосвертывающие свойства - № 1(15) – с. 15
Мамаев А.Н.
Классификационные признаки приборов, регистрирующих коагуляцию - №
1(17) – с. 56
Мартынов М.Ю., Ясаманова А.Н., Галкина С.И., Козаева А.Х.
Система гемостаза и табако-
урение - № 1(15) – с. 35
Морозов Ю.А.
Наследственный и приобретенный дефицит антитромбина III. Клиника, диа-
ностика и лечение с использованием концентрата антитромбина III - № 1(17) – с. 01
Муравьев А.В., Якусевич В.В., Муравьев А.А.
Микрогемореологические эффекты фармако-
огических препаратов: in vitro исследование - № 1(17) – с. 41
Николаев А.В., Вальтер П., Эгбринг Р., Гурия Г.Т.
Тромбы из плазмы доноров с гиподисфибри-
огенемией Марбург не обладают фибровой структурой - № 1(15) – с. 10
Оберган (Смолина) Т.Ю.
Сравнительные исследования антикоагулянтно-фибринолитиче-
ких свойств комплексов дипептида Pro-Gly с низкомолекулярными гепаринами (НМГ)
животного и растительного происхождения
Папаян Л.П., Капустин С.И., Кобилянская В.А., Воробьева Н.А., Митчелл М., Мор Г., Паншина
А.М., Белязо О.Е., Блинов М.Н., Севидж Д.
Новая мутация гена протеина S как этиопатоге-
етический фактор риска развития артериальных тромбозов в молодом возрасте - №
0(16) – с. 10
Паршина С.С., Киричук В.Ф., Головачева Т.В.
Возможности электромагнитного излучения
миллиметрового диапазона в коррекции функционального состояния системы гемоста-
а у больных стенокардией - № 0(16) – с. 33
Плющ М.Г.
Использование рекомбинантногно активированного VII фактора свертыва-
ия крови для профилактики и лечения геморрагических осложнений (обзор литера-
уры) - № 0(16) – с. 01
Покровский А.В., Чупин А.В., Калинин А.А.
Отчет о клинической апробации препарата
«Алпростан» Leciva (Zentiva) - № 2(00) – с. 01
Полухина М.Г., Куликов В.П., Усынин В.В., Лычев В.Г.
Влияние гипоксической гиперкапнии на
гемостаз и гемореологию - № 1(17) – с. 32
Попова Е.П., Болевич С.Б., Литвицкий П.Ф., Мухин Н.А.
Тромбоцитарно-эндотелиальная дис-
ункция у больных фиброзирующим альвеолитом, осложненном легочной гипертензией:
опыт применения вазапростана - № 1(15) – с. 24
Ройтман Е.В., Морозов Ю.А., Исаева А.М., Дементьева И.И.
Феномен адренергической агре-
ации эритроцитов в эксперименте и клинике - № 1(17) – с. 47
Самуилова Д.Ш., Самсонова Н.Н., Кузнецова Е.Ю., Хургес И.С.
Варианты индивидуальных
различий концентрации иммуноглобулинов у детей с врожденными пороками серд-
а - № 2(00) – с. 11
Смирнов И.Ю., Левин В.П., Чирикова О.А.
Факторы, определяющие адсорбцию белков плаз-
ы крови на эритроцитах - № 2(00) – с. 42
Солпов А., Шенкман Б, Витковский Ю., Кузник Б.
Platelet enhance CD2+ lymphocyte adhesion to
extracellular matrix: role of CD20 ligand and P-selectin glycoprotein ligand - № 2(00) – с. 03
Стуров В.Г., Чупрова А.В., Берген О.И., Злобина В.Д., Бухтияров А.Н.
Опыт организации и ста-
овления гемостазиологической помощи в Новосибирской области - № 2(00) – с. 52
Тадтаева З.Г., Кацадзе Ю.Л.
Генетические признаки тромбофилии и уровень гомоцистеи-
а в крови при мигрени и острых нарушениях мозгового кровообращения у детей - №
2(00) – с. 16
Фирсов Н.Н., Вышлова М.А.
Теория спонтанной агрегации и сдвиговой дезагрегации эри-
роцитов - № 0(16) – с. 11
Худзик Л.Б., Бородулин В.Б., Орлова Л.С.
Легочные кровотечения во фтизиопульмонологии
– современные представления и проблемы - № 2(00) – с. 06
Чуваева А.В., Балоян Г.М., Ройтман Е.В., Тараян М.В., Иванов А.С.
Диета и варфаринотерапия
(случай из практики) - № 1(15) – с. 51
Штивельбанд И.Б., Кондратьева Л.В., Решетняк Т.М.
Применение «Октагама» при тром-
оцитопении у больных с антифосфолипидным синдромом (обзор литературы и описа-
ие двух случаев) - № 1(15) – с. 15
Ясаманова А.Н., Мартынов М.Ю.
Внутрисосудистое свертывание крови и антиагрегант-
ая терапия у больных с хронической сосудистой мозговой недостаточностью - № 0(16)
– с. 47
РАЗНОЕ
ОПУБЛИКОВАНО В 0002 ГОДУ
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
57
Уважаемый коллега!
С 0002 года подписаться на журнал
«Тромбоз, гемостаз и реология»
возможно по каталогу
«Российский медицин-
кий каталог»
ндекс для индивидуальных подписчиков —
1417
, индекс для организаций —
1420
акже Вы можете оформить прямую редакционную подписку на журнал
«Тромбоз, гемостаз и реология»
на 0003 год.
Для этого достаточно заполнить размещенный здесь бланк заказа и произвести оплату.
Стоимость подписки на все номера 0002 года (по одному экземпляру №№ 1–2) составляет 000 руб.
Заполните Доставочную
арточку и пришлите
вместе с квитанцией
об оплате письмом по
адресу:
Лаборатория экспресс-
диагностики РНЦХ РАМН.
Россия 117770 Москва,
брикосовский пер., 0
Свой адрес пишите, по-
алуйста, подробно и
разборчиво.
В стоимость подписки
включена доставка.
Подписка для
рганизаций
Стоимость подписки для
организаций составляет
400 руб.
Оплата подписки для
организаций произво-
ится на основании сче-
а. Для этого заполните
Доставочную карточку
и пришлите ее письмом
по адресу:
Лаборатория экспресс-
диагностики РНЦХ РАМН.
оссия 117770 Москва,
брикосовский пер., 0
В Доставочной карточке
просим Вас подробно и
разборчиво указать
1)
азвание организации9
0)
Ф.И.О. контактного
лица9
1)
номер факса
организации, по которо-
у будет выслана копия
счета9 и
2)
почтовый
адрес организации, по
которому будет выслан
оригинал счета.
ри подписке на мень-
ее число номеров
журнала за 0003 год,
стоимость одного эк-
емпляра составляет
000 руб.
В стоимость подписки
включена доставка.
®���������� ��������
��������, �������� � ���������
������������
�� � 557414
�� ������
����
����, �����
����
������ 000 ���. ���������é�
®���������� ��������
��®��������� ��®�����
���������
��������������
������������������
��������������
���-�����
���������
�����
�����
����
����������
������
��� ��������� � ���������
�������� é� ��������, �������� � ��������� é� 0003 �.
���������
��������������
������������������
��������������
���-�����
���������
�����
�����
����
����������
������
��� ��������� � ���������
�������� é� ��������, �������� � ��������� é� 0003 �.
Подписка
Тромбоз, гемостаз и реология, №1 (01), апрель 0003 г.
60
Подписка
��®��������� ��®�����
����������������������
’�-�-�-+�������é����������(
����������������������
’�-�-�-+�������é����������(
Уважаемый коллега!
С СЕНТЯБРЯ 0001 года журнал «Тромбоз, гемостаз и реология»
РЕФЕРИРУЕТСЯ
Всероссийским Институтом Научной и Технической Информации (ВИНИТИ)
Журнал внесен в отечественные и зарубежные базы данных,
то увеличивает цитируемость статей
индекс цитируемости их авторов.
Ждем Ваших публикаций!
Редакция.

Приложенные файлы

  • pdf 11052553
    Размер файла: 2 MB Загрузок: 0

Добавить комментарий