• Эффективная АРВТ. Незаразный больной • Прекращение бацилловыделения • Неопределяемая ВН. Снижение смертности и заболеваемости.


Чтобы посмотреть этот PDF файл с форматированием и разметкой, скачайте его и откройте на своем компьютере.
Комбинированная противотуберкулезная
и антиретровирусная терапия: правила назначения,
межлекарственные
взаимодействия
Зимина Вера Николаевна
дГБОУ ВПО РУДН, кафедра инфекционных болезней с курсами эпидемиологии и
фтизиатрии
ВСЕРОССИЙСКАс НАУиНО
-
ПРАКаИиЕСКАс КОНдЕРЕНЦИс С
МЕЖДУНАРОДНмМ УиАСаИЕМ «ИННОВАЦИОННмЕ аЕеНОЛОГИИ
ВО даИЗИАаРИИ», ПОСВскЕННАс ПАМсаИ
АКАДЕМИКА
РАМН М.И. ПЕРЕЛнМАНА
23
-
25 ноября 2016 г.
Ц
ели
лечения
ко
-
инфекции
(
ВИии
/аБ)
Излечение аБ

оффективное лечение аБ
Контроль над заболеванием

оффективная АРВа
Незаразный больной

Прекращение
бацилловыделения

Неопределяемая ВН
Снижение смертности и
заболеваемости
Клинические цели
опидемиологическая
цель
Демографическая
цель
Режим
дазы курса химиотерапии
Интенсивная
даза продолжения
I / III
2
-
3 H R/
Rb
Z E[S]
4 H R / 4H R E
5 H R E
12 H R/
Rb
/ 12 H R/
Rb
E [Z]
6 H R/
Rb
E [Z]
II
3
К
m /
А
m [Cm] R/Rb Z Lfx [Sfx
Mfx] [E] [Pto/Eto]
6 R Z
Lfx [Sfx Mfx]
[E]
[
Pto
/
Eto
]
9
R Z
Lfx [Sfx Mfx]
[E]
[
Pto
/
Eto
]
IV
8
Cm
Lfx
Z
Cs
/
Trd
Pto
/
Eto
PAS
[
Km
/
Аm
]
[E]
[
Mfx
Sfx
]
[Bq]
12
-
18 Lfx Z
Cs
/
Trd
Pto
/
Eto
PAS
[E] [
Mfx
Sfx
]
V
8
Cm Mfx [Lfx] Z Cs/
Trd
PAS
Bq
Lzd
[E] [
Pto
/
Eto
] [
Amx
Imp
Mp
]
12
-
18 Mfx [Lfx] Z Cs/
Trd
PAS
[
Lzd
] [E ] [
Pto
/
Eto
] [
Amx
Imp
Mp
]
иувствительный
Полирезистентный
МЛУ аБ с Ли к
Ofx
МЛУ аБ с ЛУ к
Ofx
Режимы
химиотерапии
Приказ МЗ РФ № 951
от
29.12.2014 г. «Об утверждении методических рекомендации по
совершенствованию диагностики и
ТОД»
Сроки начала АРВа
у больных ВИи
-
инфекцией и туберкулезом
Рекомендации
EACS
, ВОЗ
,
С
DC
CD4,
кл
./мкл
Начало АРВа
Менее 50
Как можно быстрее (через 2
-
3 недели начала Паа)
Более 50
Как можно быстрее, однако можно подождать
завершения интенсивной фазы терапии аБ (2
-
3 месяца),
особенно когда имеют место проблемы с лекарственным
взаимодействием, приверженностью лечению и
токсичностью препаратов.
Мета
-
анализ публикаций, посвященных началу АРВа у больных туберкулезом
(n=7)
Вынужденная
полипрагмазия
оправдана, если доказано,
что ожидаемая
польза от лечения

возможного риска
Для группы больных
коинфекцией
с
CD
4 более 250
клеток/
мкл
необходимость назначения АРВа в период
лечения аБ не доказана
Рекомендации Российского научного общества
инфекционистов, 2015
CD4
-
лимфоциты, клетки/мм3
Когда начинать АРВа?
100
После того как Паа будет хорошо
переносится, как можно раньше (в течение
2
-
3 недель) присоединяют АРВа
100

500
В течение 2 месяцев (возможно после
окончания интенсивной фазы Паа ). При
снижении количества /54
-
лимфоцитов

100
кл
/мкл АРВа назначают незамедлительно
�500
Если на фоне Паа количество
CD4
-
клеток
становится

500
кл
/
мкл
.
Присоединить АРВа после ОКЛ вне
зависимости от количества
CD
4
-
клеток
Почему 500? не 350? не 220?
Для лучшего контроля за ВИи
-
инфекцией в долгосрочной
перспективе желательно начать лечение в период 350
-
500
клеток/
мкл
(
START
, 2015)
INSIGHT START Group. N
Engl
J Med. 2015;[
Epub
ahead of print]. Lundgren J, et al. IAS 2015. Abstract MOSY0302. Reproduced
with permission.
Безопасность комбинированной Паа и АРВа
Первичная МЛУ МБа у
больных
аБ в зависимости от
ВИи
-
статуса
(сплошная выборка больных в регионе за период)
41,1%
61,9%
аБ
ВИи/аБ
28,0%
41,2%
аБ
ВИи/аБ
Пермский край (2014
-
2015 гг., Зимина В.Н.,
Микова
О.Е.)
Кемеровская область (2009
-
2013 гг.,
Пьянзова
а.В.)
32,0%
56,0%
аБ
ВИи/аБ
г
. Новокузнецк (2013 г., Викторова И.Б.,
аавровская
В.И.)
ПаП резервного ряда и АРВП
Используйте обычные
дозы, но с
осторожностью,
поскольку
мало данных
о
взаимодействиях препаратов
резерва и АРВа
(
EA
С
S, 2015)
Минимальная лекарственная нагрузка (в
таблетированных
формах)
для пациента с
коинфекцией
(ВИи
-
и/аБ) за период курсового
лечения МЛУ/ШЛУ туберкулеза
Паа (~20 т в день)

14 600 таблеток
АРВа (3 т в день)

Комбивир
+
стокрин

2 190 таблеток
Котримоксозол
( 1т в д)
730 таблеток
Итого!!!
мин
24 таблетки
в день
Итого!!!
17 520
таблеток на
курс
Прием от 10
до
15
антибактериальных препаратов одновременно
6
-
7
ПаП
3
АРВа
Ко
-
тримоксазол
(профилактика ПЦП,
токосплазмоза
) (при
CD4
200)
длуконазол
(70
-
80%)
Ганцикловир
/
валганцикловир
/ацикловир
и др. по показаниям
+
Симптоматическая терапия
О проблеме лекарственных взаимодействий
в целом
Cresswell
K M et al. Br Med Bull 2007;83:259
-
274

От 17
-
23% назначаемых
лекарственных
комбинаций
являются опасными
;

Наиболее существенными являются
изменения
фармакокинетики
при
метаболизме препаратов с участием
цитохромов
Р450.
Зависимость между количеством
лекарств и развитием
нежелательных побочных реакций
иАСаОаА РАЗВИаИс НЕБЛАГОПРИсаНме сВЛЕНИЙ
РЕаРОСПЕКаИВНмЙ
ОБЗОР ИСаОРИЙ БОЛЕЗНИ
244
БОЛнНме МЛУ
-
аБ В аОМСКОЙ
ОБЛАСаИ
,
РОССИс
75,4
47,1
46,3
33,2
17,2
16,8
16
15,6
11,9
11,5
9,8
8,6
4,1
0
10
20
30
40
50
60
70
80
%
больных
Неблагоприятные Явления
По материалам лекции: САЛМААН КЕШАВДЖИ,
MD, PHD
, ПАРаНЕРм ВО ИМс ЗДОРОВнс
Доля
больных
ВИи
-
инфекцией, имевших
клинически
выраженные побочные
эффекты АРВа, в течение первого года лечения (
n=2034
;
дЦ СПИД)
*
-
p0,05
В течение 6 месяцев АРВа Нс развились
у 41,8% пациентов.
К 1 году лечения частота Нс снизилась
до 11,1%.
N=
467
ННИОа

264 чел.
ИП

203 чел.
ZDV

385 чел.
другие НИОа

82 чел.
Канестри В.Г.
Диссер
.
д
окт.мед.наук
, 2015 г.
Основные
Нс,
возникающие при применении Паа и АРВа
Нежелательное явление
Противотуберкулезные препараты,
способные вызвать реакции
Антиретровирусные препараты, способные вызвать
реакции
Гепатотоксические
реакции
пиразинамид

рифампицин

изониазид

протионамид
ННИОа
>ИП/
r

ралтегравир>НИОа
аоксическая
анемия
ПАСК
(редко)
зидовудин>фосфазид
аоксическая
гранулоцитопения
фторхинолоны

изониазид
>ПАСК>
рифампицин
(редко)
зидовудин

ставудин
(часто)
Нефротоксичность
аминогликозиды

капреомицин
индинавир

тенофовир

атазанавир
Ототоксичность
аминогликозиды

капреомицин
-
Желудочная
диспепсия
ПАСК>
протионамид

изониазид=
рифампицин
=
пиразинамид
НИОа
(
зидовудин
,
ставудин
,
диданозин

фосфазид
)
.
Кишечная
диспепсия
ПАСК

рифампицин

фторхинолоны
ИП/
ритонавир
(
лопинвир
/
ритонавир

саквинавир
/
ритонавир
,
фосампренвир
/
ритонавир
��
дарунавир
/
ритонавир

атазанавир
/
ритонавир

атазанавир
)
Периферическая
полиневропатия
изониазид

фторхинолоны
.

аминогликозиды
ставудин

диданозин
Гипотиреоз
протионамид
,
ПАСК

протионамид+ПАСК
ставудин
Кардиотоксичность
(удлинение
интервала
QT)
дтрхинолоны
,
бедаквилин
ИП/
ритонавир
Нейротоксические
реакции
циклосерин>изониазид
>фторхинолоны
эфавиренз
Аллергические
реакции
любой
препарат,
но
чаще
:
аминогликозиды

рифампицин
Абакавир
(
реакция гиперчувствительности),
НИОа
(
невирапин

эфавиренз

этравирин
)
Безопасность и переносимость
комбинированной
противотуберкулезной и антиретровирусной терапии
0,0%
5,0%
10,0%
15,0%
20,0%
25,0%
30,0%
35,0%
40,0%
дерментемия
Кожные р
-
ции
Гранулоцитопения
0,0%
10,0%
20,0%
30,0%
40,0%
дерментемия
ЖКа
Кожные р
-
ции
Анемия
Гранулоцитопения
Азотемия
1 степень
2 степень
3 степень
4 степень
ЛЖВ, ПТТ+АРВТ
ЛЖВ, ПТТ
0,0%
5,0%
10,0%
15,0%
20,0%
25,0%
30,0%
35,0%
40,0%
дерментемия
Кожные р
-
ции
Гранулоцитопе
͙
ЛЖВ, АРВТ
В.Н
. Зимина, А.В. Кравченко, Ф.А.
Батыров и
соавт
. Комбинированная
противотуберкулезная и антиретровирусная терапия у больных
туберкулезом в сочетании с ВИЧ
-
инфекцией: эффективность и переносимость //Туберкулез и болезни легких.

2012.

№ 2.

С. 37
-
43
..
Период наблюдения

мин 12 недель
Нежелательные явления
(3
-
4 степени токсичности) повлекшие
полную отмену схемы терапии (Паа и/или АРВа) (25,2%)
В.Н. Зимина, А.В. Кравченко, д.А. Батыров и
соавт
. Комбинированная противотуберкулезная и антиретровирусная терапия у больных
туберкулезом в сочетании с ВИи
-
инфекцией: эффективность и переносимость //ауберкулез и болезни легких.

2012.

№ 2.

С. 37
-
43
..
Потенциальная
гепатотоксичность
ПаП
Пиразинамид
Рифампицин
Изониазид
Протионамид
/
этионамид
ПАСК
дторхинолоны
Потенциальная
гепатотоксичность
различных групп АРВа
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОа)
Ингибиторы протеазы/
ритонавир
(ИП/
r
)
Ингибиторы протеазы (ИП)
Нуклеозидные
ингибиторы обратной транскриптазы
(НИОа)
НИОа+ИИ
Ингибиторы
интегразы
(ИИ)
арудности дифференциальной диагностики
болезней печени у больных
коинфекцией
(ВИи
-
и/аБ/еВГ)
Лекарства
Наркотики
Алкоголь
Вирусы
Стоит ли назначать
гепатопротекторы
с целью профилактики
лекарственного поражения печени?

При противоопухолевой терапии
:
-
для препаратов с низкой предсказуемой
гепатотоксичностью
противоопухолевых препаратов
-
«по факту печеночной
токсичности»
-
для препаратов с высокой предсказуемой
гепатотоксичностью
противоопухолевых препаратов возможно назначения
адеметионина
с профилактической целью
RUSSCO
, 2013
Применение препаратов
расторопши
для профилактики
гепатотоксичных
реакций при лечении туберкулеза
(РКИ, Китай, 2016 г.)
Паа+
Капсула
расторопши
(200 мг) х 2
р/д
183
больны
х аБ
Паа+
Витамин С
187
больны
х аБ
J
Gastroenterol
Hepatol
.
2016 Feb;31(2):409
-
16.
doi
: 10.1111/jgh.13070.
Длительность наблюдения за
больным: минимум 8 недель
Выводы:
Не выявлено
протективного
действия препарата по
профилактики
гепатотоксичности
.
Отмечен потенциальный риск
повреждения печени, вызванного
препаратом
Базовые фрагменты лечения
лекарственного поражения печени
1

Диета
2

Дезинтоксикационная
терапия
3

Гепатопротекторы
с доказанной
эффективностью
4

ГКС строго по показаниям
5

окстракорпоральная терапия
Гепатопротекторы и доказательная медицина
Гепатопротекторы с
доказанной
эффективностью
Адеметионин
26
Адеметионин
Доказательное досье:
41 исследование по заболеваниям печени различной этиологии*
более 2700 пациентов приняли участие в клинических
исследованиях по изучению эффективности препарата
адеметионина
(
Гептрал
®) при различных заболеваниях
печени
*
Hardy M., Coulter I., Morton S.C. et al. (2002)S
-
Adenosyl
-
L
-
Methionine for Treatment of Depression, Osteoarthritis, and Liver
Disease. Evidence Report/Technology Assessment Number 64 (Prepared by Southern California Evidence
-
based Practice Center
under Contract No. 290
-
97
-
0001). AHRQ Publication No. 02
-
E034. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality.
October 2002 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK36942/).
Лечение
адеметионином
12
00
мг
/
день, перорально, в течение 24 месяцев
повышает выживаемость у пациентов
с алкогольным циррозом печени
Mato
J.M.,
Camara
J., Caballeria L. et al
.
, 1999

n=57
n=5
8
p=0.046
Время наблюдения (месяцы)
Уровень совокупной выживаемости
Адеметионин
аорговое название в Италии
Дополнительный эффект (помимо
гепатопротективного
и
холеретического
):
-
Антидепрессант
Гепатопротекторы с доказанной неэффективностью
1

оссенциальные
фосфолипиды
2

Препараты
расторопши
!!! НЕТ МНН (международного непатентованного наименования
)
рекомендованного ВОЗ
Гепатопротекторы
, рекомендованные для
лечения лекарственного повреждения
печени у онкологических больных
Печеночный
цитолиз

Адеметионин
еолестаз

Адеметионин

УДКе
Печеночная
энцефалопатия

Адеметионин

Орнитин
RUSSCO
, 2013
«
-
»
косметический дефект
«+» антиоксидантное действие билирубина
(у больных с циррозом печени
на
фоне повышения билирубина параллельно
наблюдалось снижение уровня
аминотрансфераз
)
Доброкачественная желтуха
На фоне приема
атазанавира
имеется
доброкачественная
гипербилирубинемия
(основной побочный эффект внесенный в
инструкцию по применению препарата).
Повышение непрямого билирубина как при синдроме
Жильбера
Hermida
JM, et al.
Int
AIDS Society 2007 [Poster No. MOPEB060]
Аллергические реакции
Нежелательное
явление
Противотуберкулезные
препараты, способные
вызвать реакции
Антиретровирусные препараты,
способные вызвать реакции
Аллергические
реакции
любой
препарат,
но
чаще
:
аминогликозиды

рифампицин
Абакавир
(
реакция
гиперчувствительности),
ННИОа
(
невирапин

эфавиренз

этравирин
)

Могут начаться при приеме любых препаратов, но особенно часто
на
представленные в таблице

Возникают в первые 2
-
3 недели приема. После 2 месяцев возникают очень редко
Коррекция:
При поражении слизистых, появлении пузырей на коже, повышении температуры,
нарушении функции печени или ЖКа
-
ОаМЕНА
препарата/схемы лечения,
назначение ГКС.
В
легких случаях

антигистаминные препараты (за исключением
ABC)
. При
отсутствии эффекта изменение схемы
Паа/АРВа.
!
Аллергическая реакция
Аллергическая реакция, возникшая на 10
-
е сутки приема
комбивира
и
калетры
Наблюдение В.Г.
Канестри
Гиперчувствительность на
абакавир
Аллергическая сыпь на фоне приема
NVP

Встречается у 4
-
9% ЛЖВ͖

При
появлении сыпи, лихорадки,
диспепсических
явлений на фоне
приема
ABC
необходимо
немедленно
отменить препарат и никогда не
возобновлять его
прием͖

Важно! Реакция
гиперчувствительности может
протекать без сыпи͖

Ухудшение состояние пациент четко
связывает с приемом препарата:

аест на
HLA B*5701
. При
положительном результате

абакавир
противопоказан
Нс со стороны ЖКа:
тошнота, рвота, диарея, панкреатит
Нежелательное
явление
Противотуберкулезные
препараты, способные
вызвать реакции
Антиретровирусные препараты,
способные вызвать реакции
Панкреатит
ПАСК
Диданозин
,
ставудин,
реже
ламивудин
Желудочная
Диспепсия
ПАСК>
протионамид

изониазид
=
рифампицин
=
пиразинамид
НИОа
(
зидовудин
,
ставудин,
диданозин

фосфазид
)
.
Кишечная
диспепсия
ПАСК

рифампицин

фторхинолон
ы
ИП/
ритонавир
(
лопинвир
/
ритонавир

саквинавир
/
ритонавир
,
фосампренвир
/
ритонавир
��
дарунавир
/
ритонавир

атазанавир
/
ритонавир

атазанавир
)
!
!
!
Панкреатит

Возникает при приеме
ddl, d4T
, реже
3TC

Со стороны Паа усугубляет вероятность развития панкреатита ПАСК

В течение любого времени приема АРВа

Предположительный механизм развития
-
повреждение
митохондрий
ацинарных
клеток

иастота развития при использовании
диданозина
2
-
3%
(
приблизительно
10%
случаев были фатальны)
Не рекомендуется назначать:
ddl + d4T
+/
-
ПАСК
ddl + TDF
+/
-
ПАСК
Коррекция:

Отмена АРВП и нельзя назначать повторно, повторное назначение
ПАСКа
в отсутствии
ddl
и
d4T
возможно

Лечение панкреатита, как при панкреатите другой этиологии
Диарея
АРВа:
Ингибиторы протеаз (особенно
LPV/r
), реже
зидавудин
,
диданозин
Возникает в течение первых 2
-
4 недель приема
Паа:
ПАСК>
фторхинолоны
Коррекция

Исключение других причин диареи

Прием
LPV/r
с жирной пищей

Диета

Медикаментозная терапия (ферменты поджелудочной железы,
лоперамид
)

Замена схемы АРВа, Паа стараться сохранять
Миелсупрессия
Нежелательное
явление
Противотуберкулезные
препараты, способные
вызвать реакции
Антиретровирусные препараты,
способные вызвать реакции
аоксическая
анемия
Линезолид,
ПАСК
(редко)
зидовудин

фосфазид
.
иаще
в
первые
3
месяца
лечения
.
аоксическая
гранулоцитопения
Линезолид

фторхинолоны>из
ониазид>ПАСК>
рифампицин
(редко)
зидовудин

диданозин

ставудин
(часто)
+
/
-
котримоксозол
!
иастота анемии в процессе АРВа в зависимости от
нуклеозидной
основы
Снижение
количества
Hb

120 г/л
Из анализа исключены пациенты с исходно сниженными
Hb
,
а также больные с
туберкулезом, оппортунистическими инфекциями, хроническим гепатитом С (если они
получали лечение в течение исследования).
N=
234 (187 пациентов
-
с
ZDV, 47
пациентов

с другими НИОа)
Канестри В.Г., Кравченко А.В. Гематологические нарушения у больных ВИЧ
-
инфекцией, получающих АРВТ /ВИЧ и
иммуносупрессия
, 2013,Т.5, №3, С.63
-
70
Рекомендации
по предотвращению развития анемии и
эритропении
при назначении АРВа

Больным с исходным снижением концентрации
гемоглобина и количества эритроцитов не рекомендуется
назначать
зидовудин
в схеме
АРВа!

Больным аБ, получающих
линезолид
, вне зависимости от
уровня гемоглобина не
рекомендуется назначать
зидовудин
в схеме АРВа!
Кардиотоксичность
(удлинение интервала
QT
)
Нежелательное
явление
Противотуберкулезные
препараты, способные
вызвать реакции
Антиретровирусные препараты,
способные вызвать реакции
Кардиотоксичность
(удлинение
интервала
QT)
дтрхинолоны
,
бедаквилин
,
деламанид
,
клофазимин
ИП/
ритонавир
Увеличенный QT интервал свидетельствует об аритмии «по типу пируэт» и
считается фактором риска внезапной смерти вследствие возможного развития
фатальных желудочковых аритмий
.
Патологический эффект
-
дозозависимый
!
Влияние лекарственных препаратов на длительность
интервала QT
дурман Н.В и
соавт
. Клиническое значение удлинения интервалов
qt
и
qtc
на фоне приёма лекарственных препаратов.
Рациональная дармакотерапия в Кардиологии. 2013͖ 9(3). с.311
-
315
Влияние на
QT
Препараты
Очень вероятно (более чем у 50%
пациентов обнаруживается удлинение
интервала
QT)
Антиаритмики
:
амиодарон
,
дизопирамид
,
дофетилит
,
ибутилид
,
прокаинамид
,
хинидин
,
соталол
Антипсихотические:
тиоридазин
Вероятно (у 40
-
49% пациентов
обнаруживается удлинение интервала
QT)
Антипсихотические:
пимозидон
,
зипразидон
Вероятно у пациентов высокого риска
(более чем у 40% пациентов высокого
риска обнаруживается удлинение
интервала
QT)
Антибиотики:
кларитромицин
, эритромицин,
спарфлоксацин
Антипсихотические:
хлорпромазин
,
галоперидол
,
оланзапин
,
рисперидон
Антидепрессанты: амитриптилин,
дезипрамин
,
имипрамин
,
сертралин
,
венлафаксин
Другие:
дроперидол
Маловероятные (у 40
-
49% пациентов не
обнаруживается удлинение интервала
QT)
Антибиотики:
флуконазол
,
левофлоксацин
,
триметоприм
-
сульфаметоксазол
Антидепрессанты:
флуоксетин
,
пароксетин
Средства против мигрени:
суматриптан
,
залмитриптан
Другие:
метадон
Невозможные (более чем у 50%
пациентов
нет изменений на ЭКГ)
Антибиотики:
азитромицин
,
ципрофлоксацин
,
клиндамицин
Другие:
исрадипин
,
никардипин
Неизвестные (нет данных)
Антипсихотические:
мезоридазин
,
кветиапин
Антидепрессанты:
доксепин
Другие:
хлороквин
,
домперидон
,
фелбомат
,
фоскармед
,
фосфенитоин
,
индапамид
,
моэксеприл
/
гидрохлортиазид
,
октеротид
,
ондансетрон
, хинин,
такролим
,
тамоксифен
,
вазопрессин
Интервал
QT
нормальным считается интервал QT,
скорректированный по формуле
Bazett
:
у мужчин до 430
мс
у женщин до 450
мс
,
Пограничным :
у мужчин 430
-
450
мс
у женщин 450
-
470
мс
,
(тщательный мониторинг, терапию
продолжать, пересмотреть комбинацию
кардиотоксичных
препаратов)
удлинённым ͖
у мужчин боле 450
мс
у женщин более 470
мс
,
(консультация кардиолога, при удлинении до
480
мс
у м. и до 500
мс
у ж.

отмена
кардиотоксичных
препаратов)
дурман Н.В и
соавт
. Клиническое значение удлинения интервалов
qt
и
qtc
на фоне приёма лекарственных препаратов. Рациональная
дармакотерапия в Кардиологии. 2013͖ 9(3). с.311
-
315
Профилактика
кардиотоксичности
:
Для уменьшения вероятности и предотвращения
удлинения QT:
не превышать дозу препарата;
с осторожностью назначать пациентам с факторами риска
со стороны ССС
с осторожностью назначать одновременно с другими препаратами,
удлиняющими интервал
QT
, лучше заменить ИП ВИЧ на другой
АРВП
Нефротоксичность
Нежелательное
явление
Противотуберкулезные
препараты, способные
вызвать реакции
Антиретровирусные препараты,
способные вызвать реакции
Нефротоксичность
аминогликозиды

капреомицин
,
пиразинамид
индинавир

тенофовир

атазанавир
ероническая болезнь почек (
наднозологическое
состояние)
диагностируется при наличии любых маркеров повреждения почек, сохраняющихся
в течение более трех месяцев вне зависимости от нозологического диагноза
.
ВАЖНО! В
отличие от классификаций еПН, за основу взят только один показатель
функции почек
-
скорость
клубочковой фильтрации (СКд
)
!
!
ПаП на
додиализных
стадиях еБП
(
по анализу нескольких руководств, при разночтениях в рекомендациях выбрана самая
щадящая опция)
Препарат
дункция
не
нарушена
Стадии еБП
Суточная доза (г)
II
СКд(60
-
90мл/мин)
III
СКд
(30
-
59мл/мин)
IV
СКд (15
-
29мл/мин)
Изониозид
0,6
0,6
0,6
0,3
Рифампицин
0,6
0,6
0,6
0,3
-
0,6
Пиразинамид
1,5
-
2,0
30мг/кг
30мг/кг
25 мг/кг
отамбутол
1,2
-
2,0
20мг/кг
15
-
20 мг/кг
15мг/кг
Рифабутин
0,3
0,3
0,3
0,3
Стрептомицин
1,0
50
%
25%
Нет
Капреомицин
1,0
7,0
-
12,7
мг/кг
5,9
-
6,9
мг/кг
3,6
-
5,8 мг/кг
Протионамид
0,75
0,75
0,75
0,25
-
0,50
Циклосерин
0,75
0,75
0,5
0,25
Левофлоксацин
0,75
0,75
0,5
0,25
ПАСК
8,0
-
12,0
8,0
-
12
8,0
Нет
Борисов А.Г., Исаев В.В., Зимина В.Н. ероническая болезнь почек и туберкулез// ауберкулёз и болезни лёгких.

2013.
-
№ 11.

С.
3
-
9.
Для подготовки фрагмента лекции по поражению почек
использованы источники:
2012 г.
2013 г.
2013 г.
2013 г.
Артралгия, артриты,
тендиниты
,
остеопении
Нежелательное
явление
Противотуберкулезные
препараты, способные
вызвать реакции
Антиретровирусные препараты,
способные вызвать реакции
Артралгии
Пиразинамид
(нарушение
обмена
мочевой
кислоты,
уратный
артрит
по
типу
подагры)

фторхинолоны
(
тендиниты
)

бедаквилин
ИП/
ритонавир
(окончательно
не
доказано,
но
в
некоторых
исследованиях
отмечена
связь
между
приемом
препарата
и
остеопенией
и
асептическим
некрозом
бедренной
кости
)
;
абакавир
(артралгии)

Развивается в среднем через
1
-
12
мес.
терапии

Лабораторные критерии: высокие показатели
мочевой кислоты

Ежемесячный мониторинг уровня мочевой кислоты
при назначении
пиразинамида

Назначение НПВП при остром воспалении

Назначение
аллопуринола
при повышении МК дискутируется, но при признаках
подагрического артрита

назначение показано
!
Гипотиреоз
Нежелательное
явление
Противотуберкулезные
препараты, способные
вызвать реакции
Антиретровирусные препараты,
способные вызвать реакции
Гипотиреоз
протионамид
,
ПАСК

протионамид+ПАСК
ставудин

Развивается в среднем через 3
-
12 мес. терапии.

Лабораторные критерии: высокие показатели ааГ и
низкие свободного тироксина

Мониторинг уровня
тиреотропного гормона каждые 6
месяцев при назначении
протионамида
и/или
ПАСК
+/
-
ставудина
.

Коррекция по рекомендации эндокринолога.
Микседема у больного с МЛУ
-
аБ.
12
мес
терапии, включающей
Pt
о
+PAS
!
Метаболические нарушения (
лактат
-
ацидоз)
Поздне
е осложнение АРВа (
митохондриальная
токсичность)
При приеме НИОа (особенно
ddl
, d4T
,
ZDV
)
Клинические проявления: слабость, тошнота, рвота, боли в
животе, анорексия, снижение массы тела, одышка
Коррекция:

При уровне
МК (норма
0,4

1,4
ммоль
/л)
выше нормы, но не
более
10
ммоль
/л:

Замена основы терапии, если в ней присутствуют
ddI
и
/
или
d4T
(на
ABC
или
тенофовир
)

Поддерживающая терапия (витамины В и С, рибофлавин, тиамин,
L
-
карнитин,
коэнзим
-
Q
,)

При уровне МК

10
ммоль

отмена АРВ терапии и перевод в
отделение Иа для поддержания гемодинамических
показателей и функции дыхания, в тяжелых случаях может
понадобиться гемодиализ. Высокий уровень летальности:
33
-
57%
Остались за рамками лекции следующие Нс:

Со стороны нервной системы (ЦНС, периферическая)

Метаболические нарушения:
-
Нарушения
липидного обмена
Повышение уровня триглицеридов и/или холестерина

ранние нежелательные эффекты АРВа
«
Липодистрофия
»

позднее осложнения терапии
-
Нарушение
углеводного
обмена.
При
приеме ИП (кроме !TV
)

Офтальмотоксичность
(
линезолид
, особенно в дозе 1200
мг/сутки)

дотосенсибилизация
(
фторхинолоны
)
Некоторые препараты Группы 5 по классификации ВОЗ и
АРВП
Класс
Новые
препататы
Diaryquinolone
Бедаквилин
Nitroimidazole
Деламанид
Oxazolidnone
Линезолид
Riminophenazine
Клофазимин
Bdq
:
не следует назначать одновременно с
EFV
(индуктор), ингибиторами протеазы
и
ритонавиром
(ингибиторы).
EFV
снижает уровень
Bdq
в крови. ИП и
ритонавир
повышают уровень
Bdq
в
крови͖
Dlm
: недостаточно данных о безопасности препарата совместно с АРВа,
предположительно нет значимых лекарственных
взаимодейтсвий
с
эфавирезом
и
тенофовиром
.
Наиболее предпочтительная схема АРВа для больного
туберкулезом (особенно с МЛУ
-
аБ)
1.
Выбрать наиболее безопасную
нуклеозидную
основу
(предпочтительнее
абакавир
/
тенофовир+ламивудин
),
при назначении тенофовира с инъекционными ПаП
-
тщательный контроль за функцией почек)͖
2.
В качестве третьего препарата наиболее безопасным
является ингибитор
интегразы
(
Ралтегравир
или
Долутегравир
)
аактика при развитии ЛПП на комбинированную терапию
Если препарат, вызвавший ЛПП известен, при 1
-
2 ст. токсичности
-
коррекция состояния без отмены/замены препарат͖
при ее неудаче и усилении токсичности
-
замена/отмена препарата
Если препарат, вызвавший ЛПП известен, при 3
-
4 ст. токсичности
производится его отмены/замены с сохранением основной схемы лечения
Если выявить препарат вызвавший ЛПП затруднительно, то при 3
-
4 ст.
токсичности
-
отмена всей схемы лечения с последующим ее
возобновлением после коррекции состояния. Коррекцию целесообразно
начинать с Паа, так как отмена АРВа ведет к значительно более быстрому
развитию
резистентности
ВИи, чем
резистентности
МБа
аактика при развитии ЛПП на комбинированную терапию
При развитии непереносимости одного из
антиретровирусных
препаратов не рекомендуется снижать его дозу или отменять,
оставляя двухкомпонентную схему терапии!
При необходимости (3
-
4 степень токсичности Нс), во избежание
селекции устойчивых штаммов вируса, лучше временно прервать
прием всех препаратов.
При непереносимости одного из противотуберкулезных
препаратов можно снизить его дозу до 75% от
среднетерапевтической
.
Важно!!! По возможности сохранять этиотропную терапию
Из онкологической практики
Уменьшение доз химиопрепаратов на
20%
сопровождается
снижением лечебного эффекта на
50%
Подобных исследований по противотуберкулезной терапии не
встретилось, но тенденция очевидно схожая
Важно учитывать при коррекции Паа!!!!
Если не установлено, какой препарат вызывает неблагоприятную
реакцию, дозы каждого препарата уменьшают последовательно, пока
не будет выявлен препарат, вызывающий реакцию.
В этом случае при уменьшении дозы следующего препарата доза
предыдущего препарата должна быть возвращена к исходной.
Если снижение доз отдельных препаратов не приводит к уменьшению
реакции, может потребоваться одновременное уменьшение доз всех
используемых препаратов.
Приложение для
Android
и
iOS
«Liverpool :=V
iChart
»
помощник в вопросе лекарственных взаимодействий АРВП с
другими препаратами
Благодарю за внимание!

Приложенные файлы

  • pdf 11030357
    Размер файла: 3 MB Загрузок: 0

Добавить комментарий